外周神经系统药物PPT培训课件.pptVIP

第三章 外周神经系统药物peripheral nervous system drugs 1、拟胆碱药 2、抗胆碱药 3、拟肾上腺素药 4、组织胺H1受体拮抗剂 5、局部麻醉药 第一节 拟胆碱药cholinergic drugs 分为胆碱受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂 一、胆碱受体激动剂 M胆碱受体 副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体对毒蕈碱较为敏感，这部分受体称为毒蕈碱型受体（M-胆碱受体） N胆碱受体 神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对尼古丁比较敏感，这些受体称为烟碱型胆碱受体（N-胆碱受体） 乙酰胆碱的生物合成途径 常见的胆碱受体激动剂 氯贝胆碱bethanechol chloride 乙酰胆碱的构效关系 乙酰胆碱结构剖析 亚乙基桥的修饰 5原子规则： N-C-C-O-C-C-H 结构和作用特点 β位甲基取代，对M胆碱受体有较高选择性，其S构型对胆碱受体的亲和力比R构型大20倍，主要用于防治心动过速，但非首选。 乙酰氧基的改造 结构和作用特点 以氨甲酰基代替甲酰基，酯键不易水解，可以口服，作用强而持久。但选择性差，兼有M样和N样作用，因此毒副作用大，仅限于青光眼的治疗。 季铵基的结构改造 带正电荷的N是活性必需部分 N上甲基取代最好（位阻小，碱性强） 一个乙基取代活性降低 三个乙基取代为抗胆碱活性 氯贝胆碱的合成 稳定性 氨基的给电子作用和β-甲基的空间位阻作用，酯键不易水解，水溶液120℃消毒20min不会发生变色或失效。在体内可被乙酰胆碱酯酶水解，血中稳定，毒性低，副作用少。作用时间较长（约5h）。口服有效。 结构和作用特点 以氨甲酰基代替甲酰基，β位甲基取代，对M胆碱受体有较高选择性同时酯键不易水解，可以口服。S-型异构体的活性大大高于其R-型异构体。为三个结构部分的最佳组合。 临床作用 主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。 Alzheimer disease治疗药物的开发 大脑皮层胆碱能神经元的变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1胆碱受体处于刺激不足的状态。由于M1胆碱受体的激动对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗老年痴呆药物的主要类型之一。如呫诺美林，结构中没有季铵，易通过血脑屏障进入中枢神经系统。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AChE inhibitors 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用，进而使乙酰胆碱在突触的浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用 。 非经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂 对AChE具有更高的亲和力但药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。 溴新斯的明neostigmine bromide 治疗作用 同拟胆碱药，用于重症肌无力和手术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪等，可用阿托品对抗。 溴新斯的明的来源 溴新斯的明的类似物 乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶活性部位结合示意图 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的反应过程 酶的复能和新药开发 乙酰化酶可经水解产生原来的AChE和乙酸，称为酶的复能，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。 氨基甲酰化和磷酰化生成的酯比乙酸酯稳定，则AChE将较长处于非活化的酰化状态。如果经较长时间仍可水解使酶复能，则称为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。 在相当长的时间内造成AChE的全部抑制，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡，称不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，如有机磷毒剂，包括杀虫剂和战争毒剂。 溴新斯的明与胆碱酯酶的作用 作用特点 溴新斯的明与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶（B）。由于氮上孤对电子的给电子作用，使(B)的水解速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积累，延长并增强了乙酰胆碱的作用。 非经典的抗胆碱酯酶药 对AChE具有更高的亲和力，但药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解，属可逆性胆碱酯酶抑制剂。目前在增强胆碱能传递，治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状的治疗方法中，抑制AChE是最成功的方法。非经典的AChEI 如他可林、多萘培齐、加兰他敏、雷沃斯的明等，由于结构中没有季铵离子，易通过血脑屏障进入中枢神经系统，用作抗老年痴呆的治疗。 前药（缓释系统） 第二节 抗胆碱药 抗胆碱药通常分为三类： M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂 神经肌肉阻断剂 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂选择性地阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的结合，但无内在活性，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌、散瞳、心律加速、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。