第二十一章 氨基酸类药物 生物制药工艺学.pptVIP

第二十一章 氨基酸类药物 潘薛波 xuvgou@ 第一节概述 根据氨基酸分子中所含氨基和羧基数目的不同，将氨基酸分为中性氨基酸、酸性氨基酸和碱性氨基酸： 一、氨基酸及其衍生物在医药中的应用 （一）氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系 必需氨基酸——人和哺乳动物自身不能合成，需要由食物供应，称为必需氨基酸。赖氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，苏氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸等8种。 （二）治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸及其盐酸盐，谷氨酰胺，乙酰谷酰胺铝，甘氨酸及其铝盐，硫酸甘氨酸铁，维生素U及组氨酸盐酸盐等。 （三）治疗肝病的氨基酸及其衍生物 精氨酸盐酸盐，磷葡精氨酸，鸟天氨酸，谷氨酸钠，蛋氨酸，乙酰蛋氨酸，瓜氨酸，赖氨酸盐酸盐，及天冬氨酸等。 （四）治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸钙盐及镁盐，氢溴酸谷氨酸，色氨酸，5－羟色氨酸、左旋多巴等。 （五）用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物 偶氮丝氨酸，氯苯丙氨酸，磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。 （六）其它氨基酸类药物的临床应用 二、现状及发展趋势 （一）现状 2005年版中国药典收录的氨基酸类原料药（20种），其生产方式多样，用途广泛。 2002国内医药行业将消费甘氨酸约6000吨。 （二）发展趋势 1、传统的氨基酸生产技术的继续使用，发酵法已成为目前生产氨基酸的主要方法，其生产的品种占总量的60％左右； 2、运用基因工程手段生产氨基酸； 3、大力发展药用中间体 （1）氨基酸及其衍生物逐渐成为药用中间体 （2）非天然氨基酸是合成手性药物的重要原料 （3）生产高附加值非天然氨基酸。 （4）小肽、氨基酸螯合物以及氨基酸衍生物 三、氨基酸的一般理化性质 （一）物理性质 无色晶体，易溶于酸碱溶液（溶解度公式） （二）两性解离及等电点 （三）成盐反应与沉淀反应 3、氨基酸的等电点 当溶液为某一pH值时，AA主要以兼性离子的形式存在，分子中所含的正负电荷数目相等，净电荷为0。这一pH值即为AA的等电点（pI）。 在pI时，AA在电场中既不向正极也不向负极移动，即处于两性离子状态。 对于侧链含有可解离基团的AA pI取决于两性离子两边pK’值的算术平均值 酸性AA：pI = (pK’1 + pK’R-COO- )/2 碱性AA：pI = (pK’2 + pK’R-NH2 )/2 第二节 氨基酸类药物制备的一般过程与原理 一般过程：氨基酸粗品的制备、氨基酸的分离、氨基酸溶液的浓缩、氨基酸的纯化与干燥 一、氨基酸粗品的制备 （四）酶促合成法（酶转化法） 指在特定酶的作用下使某些化合物转化成相应的氨基酸的技术。 以化学合成的、生物合成的或天然存在的氨基酸前体为原料，用经固定化处理的含特定酶的微生物、植物或动物细胞，通过酶促反应制备氨基酸 产物浓度高、副产物少、成本低、周期短、收率高 ⑤电渗析法：是利用分子的荷电性质和分子大小的差别进行分离的膜分离方法。  三、氨基酸的浓缩 （一）减压蒸发浓缩 （二）薄膜蒸发浓缩 （三）膜过滤浓缩 （一）减压蒸发 原理:密闭的容器中，通过减压抽掉并排除液面上的空气和蒸汽，以降低其内部压力、使液体沸点降低而沸腾蒸发的一种操作。 特点: 1.沸点降低，汽化潜能增大(耗能) ；2.温度低、速度快。 应用：易因热分解失效的成分，有机溶剂蒸发需回收。 设备： 生产上:真空浓缩罐； 减压蒸馏设备； （二）薄膜蒸发: 原理: 使料液在蒸发时形成薄膜而增加气化表面进行蒸发的方法。（巨大蒸发表面迅速蒸发的方法。） 两种方式: 1. 液体薄膜快速在加热面流动而蒸发； 2. 使药液剧烈沸腾产生大量泡沫，以泡沫内外表面为蒸发面。 生产： 1.升膜式蒸发器—沸腾区管束长 ； 2.降膜式蒸发器—液体重力与蒸汽作用从上到下流动； 应用：粘度大、浓度高药液 ； 3.刮板式薄膜蒸发器—刮板转子将药液刮涂成薄膜进行蒸发的高效浓缩设备。 应用：易起泡、易结垢的药液。 4.离心薄膜蒸发设备: 原理: 药液经离心分离、分散成薄膜而蒸发。 料液—锥形盘传热面中央—高速离心分散— 成膜—蒸发。 特点：物料受热时间短，不易气泡和结垢； 应用：中药提取物、抗生素、生化制品。 （三）膜过滤浓缩 膜分离技术是利用半透膜的选择透过性进行物质分离纯化的技术，包括微滤、超滤、纳滤和反渗