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第十九章 治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM） 治疗药物浓度监测（TDM） TDM：以灵敏可靠的方法，检测病人血液或其他体液中的药物浓度，应用药物代谢动力学理论，指导最适个体化用药方案的制定和调整，保证药物治疗的有效性和安全性。 第一节 概述一、 血药浓度与药理作用 P473 药物的治疗作用或不良反应，都是通过药物和靶位受体间的相互作用而产生的。 当药物在体内达到分布平衡后，虽然血液和靶位的药物浓度往往并不相等，但血药浓度与药物效应间存在相关性。 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 药物体内过程与血液中的药物的关系 二、药物的体内过程 P471 药物应用后，除血管内给药没有吸收过程外，其它途径给药通常都经过吸收、分布、代谢与排泄过程。 （一）生物膜对药物的转运 1.??主动转运 ☆耗能并通过生物膜上某些特异载体蛋白的跨膜转运。 ☆主要特点：逆浓度差进行，经同一载体转运的药物间存在竞争性抑制。 ☆见于极少数本身即为内源性物质或与内源性物质结构相近的药物。 2.??被动转运 不耗能而仅能顺浓度差进行的跨膜转运。 （1）扩散：指药物穿过生物膜双层类脂质的被动转运。 影响因素：膜两侧的浓度差，药物脂溶性高低。 (2) 滤过：指通过小孔进行的被动转运。 药物通过毛细血管的吸收、分布和肾小球排泄时，滤过为主要的转运方式。 (3) 易化扩散：为借助膜上特异的载体蛋白但不耗能的被动转运。 （二）吸收（absorption） 定义：指药物从用药部位进入体循环过程。 吸收机制：被动扩散、主动转运和胞饮等。 血管内用药不存在吸收；血管外注射给药时，主要以滤过方式进入血液；口服药物大多通过胃肠道粘膜上皮细胞以被动扩散方式吸收。 口服药物的主要吸收部位：小肠。 影响药物吸收的因素：药物本身的理化性质、制剂的种类和质量、胃肠道功能状态、胃肠血流动力学等。 “首过消除”（first pass elimination）：某些药物口服通过胃肠粘膜吸收过程中，及第一次随门静脉血流经肝脏时，有部分被肝细胞及胃肠粘膜中酶代谢转化，使进入体循环的量减少的现象 。 （三）分布（distribution） 定义：指药物随血液循环输送至全身各部位，并进入细胞间和细胞内的可逆性转运过程。 药物在体内分布是不均匀的。 药物分子只有到达靶器官（target organ），并且在必要的时间内维持一定的血药浓度才能产生治疗作用，其作用强度与该部位药物浓度有关。 影响药物分布的主要因素： 1.药物本身的分子大小、pKa （解离平衡常数） 、脂溶性等理化性质。 2.药物与血浆蛋白的结合 只有游离药物才能分布，发挥作用。理想的TDM应直接测定血中游离药物浓度。 3.特殊的膜屏障 血脑(眼)屏障、胎盘屏障。 4.生理性体液pH差异。 5.主动转运或特殊亲和力 。 6.器官、组织的血液供应差异 。 （四）生物转化 （biotransformation） 生物转化不能简单的视做药物活性的灭活。有些药物如可待因、环磷酰胺等，必须在体内代谢转化后才有药理活性。 主要在肝细胞混合功能氧化酶（肝药酶）催化下进行。 肝药酶个体差异大, 至少200余种常用药物为肝药酶的诱导剂或抑制剂。肝药酶存在饱和性，药物浓度超过其最大催化能力后，将导致药物消除动力学方式转变。 （五）排泄（excretion） 定义：药物及其代谢物排出体外的过程。 药物排泄的途径： 1. 肾脏 原尿中代谢物因极性高，一般不被重吸收，而原型药仍可在肾小管以扩散等方式重吸收。随着原尿的浓缩，其中的药物及其代谢物浓度最终将远远高于血中浓度，一些药物可因此产生肾毒性。 2. 胆汁 部分药物及其代谢物，可随胆汁经胆道系统排入肠腔，随粪排出体外。一些排入肠腔的药物及其结合型代谢物经肠道细菌水解后，可被肠道重吸收，形成肠-肝循环。 3. 挥发性气体药可由肺排泄. 4. 汗液 排泄少量药物。 5.弱碱性药可有相当部分从偏酸性的乳汁中排泄。 第二节 药物代谢动力学基础及有关参数的应用 药物代谢动力学（pharmacokinetics）简称药动学，是以数学模型和公式，研究体内药物量（浓度）随时间变化的规律。 药物代谢动力学研究的基本任务： 1. 在理论上建立模型，并求出模型的特性与共性。 2. 建立体内与体外、药动与药效等相关关系在内的一系列公式。 3. 应用药物代谢动力学参数以及有关动力学公式，设计出合理的给药方案。 一、药动学模型 药动学模型是为了定量研究药物体内过程而建立的模拟数学模型。 常用的有房室（隔室）模型和消除动力学模型。 （一）房室模型（compartment