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第四十一章 氨基苷类抗生素 氨基苷类抗生素的耳毒性 半个多世纪以来氨基苷类抗生素（amioglycoside antibiotics）成为抗革兰氏阴性细菌的有效抗生素。尽管它有耳毒性和肾毒性，尤其是导致不可逆的感音神经性聋，但由于它们具有性质稳定、抗菌谱广、杀菌力强、使用简便、价格便宜等优点，氨基苷类抗生素仍为目前临床治疗严重感染的主要抗菌药物之一，特别是肺囊性纤维性变（eystic fibrosis）及进行腹膜透析的患者需有经常使用氨基苷类抗生素，并且随着结核病发病率在世界范围内的回升及结核菌耐药性的不断增强，该类抗生素的应用将呈现增长趋势。 一、氨基苷类抗生素的耳毒性 在动物和人体上都观察到氨基苷类抗生素的耳毒性，其耳毒性一般发生在较长期持续用药过程中，停药后一段时间内可能继续加重，但也有短期接受氨基苷类抗生素治疗而导致耳聋的报告。这种特异敏感的患者可能是先天遗传因素的异常。初步统计，在接受氨基苷类抗生素治疗的病例中，6％~16％的患者出现耳蜗毒性，9％~15％的患者前庭功能受到影响。由于氨基苷类抗生素听力检查从高频区开始，患者难以觉察，而高额听力计的价格昂贵，目前尚难用于听力损害的筛查。因此，上述数据是保守的估计。曾有报告指出，在使用卡那霉素治疗结核患者的过程中其耳毒性发生率超过80％。病理学证实氨基苷类抗生素首先损伤柯替器的外毛细胞，从耳蜗底开始，进行性向蜗顶发展，可进一步累及内毛细胞、支持细胞、耳蜗血管纹甚至螺旋神经节细胞。在前庭系统，主要表现为损害壶腹嵴顶部的I型毛细胞。总之，氨基苷类抗生素所致耳蜗损害是永久性的。 二、氨基苷类抗生素的耳毒性机理 自氨基苷类抗生素的耳毒性被发现后，对其毒性机理曾进行过多种推断，其中包括氨基苷类抗生素药物在内耳淋巴液中的蓄积作用，对RNA、DNA、蛋白质、脂质、前列腺素合成以及离子转运、能量代谢等的影响，特别是药物在内耳淋巴液中的蓄积作用的理论曾在早期文献中广泛报导，并认为是该类药物对器官的特异毒性，但这一假说被Schacht 等的实验研究所否定。药物动力学研究表明，氨基苷类抗生素通过血脑屏障进入内耳，注射后几分钟即能从内耳中发现，在半小时至3小时之间达到峰值。氨基苷类抗生素普遍存在于外淋巴液、内淋巴液和内耳组织中，在内耳中的药物浓度仅为血清中药物浓度的十分之一。进一步研究表明，氨基苷类抗生素在血清中半衰期约为4~5小时，而在内耳中的半衰期则超过30天，这种现象曾被解释为氨基苷类抗生素的耳毒性和器官特异性是由于药物在内耳中的蓄积作用引起。但是，药物在内耳中的浓度从未超过血清浓度，同时药物在机体其它器官中也存在象内耳中同样的或高于内耳的浓度而不造成损伤；其次，药物在组织中的分配与其在组织中表达的毒性也不相吻合，例如，主要损伤前庭功能的氨基苷类抗生素药物从未在前庭器官中达到高于耳蜗的药物浓度。 在系统和局部给药后，毛细胞摄取氨基苷类抗生素药物，但在基底膜上的支持细胞和耳蜗外侧壁的组织中也同样存在氨基苷类抗生素，虽然毛细胞摄取氨基苷类抗生素而且其药物半衰期在毛细胞中可延续到半年以上，但是氨基苷类抗生素本身并不损伤毛细胞。实验证明，只有在某些代谢物质的参与下，庆大霉素才能损伤离体毛细胞。因此，显然氨基苷类抗生素耳毒性不能用其在内耳组织中的蓄积作用来解释。 氨基苷类抗生素的毒性通常在慢性给药后发生，但也有短期用药致聋的高度敏感的病例。一般认为后者是由于线粒体DNA点突变的结果。具体表现为在其12RNA基因区第1555位核甘酸出现A-G置换，这种基因突变的家谱在中国人、日本人、阿拉伯人、以色列人及北美人中已建立，并且为母系遗传，携带其突变基因的患者增加了氨基苷类抗生素耳毒性的敏感性，但并非所有氨基苷类抗生素所致听力损失的患者都具有1555线粒体基因突变。初步统计，仅3％患者线粒体DNA 12 或RNA基因1555位点发生点突变，而且携带1555突变基因的患者其线粒体基因突变发生在所有组织中，只是增加了对氨基苷类抗生素耳蜗毒性的敏感，其前庭毒性的敏感性并不增加。因此，该种基因突变并不是氨基苷类抗生素耳毒性的发病机理。 近年来，两种似乎不相关的假说得到了普遍的关注。一种是基于核磁共振声谱仪（NMR）的实验依据，证明庆大霉素与铁螯合形成庆大霉素和铁的复合物，这种复合物可诱发氧自由基的产生，从而导致毛细胞损伤；另一种是基于在内毛细胞和传入神经突触内存在NMDA（N-methy1-D-aspartate）受体，聚胺能激活NMDA受体，导致神经细胞死亡，而氨基苷类抗生素具有聚胺的特性。 （一）庆大霉素与铁螯合催化自由基产生的机理 早在50年代，一些预肪药物耳毒性的试验揭示了氧自由基的作用机制是导致氨基苷类抗生素毒性的原因之一。近十多年，氧自由基作用的理论得到了进一步的发展，例如在游离的肾赃线粒