AMPK研究进展 教学课件.ppt

4、对胰岛素信号传导影响 AMPK能磷酸化IRS-1的第789位丝氨酸，这种磷酸化加强了胰岛素信号传导，与胰岛素刺激的IRS-1偶联的PI3K活性增加有关。 六 AMPK对心血管系统的调节作用 目前的研究主要集中在AMPK对缺血再灌的保护作用方面。实验证明，心肌缺血时，AMPK可被缺氧和氧化应激而激活。而AMPK的活化对缺血再灌具有保护作用，是应激状态下维持心肌能量稳态所必须的。 AMPK对心肌的保护作用可能是通过以下几个机制： ① 在心脏，AMPK可直接磷酸化并激活磷酸果糖激酶 2，产生2，6一二磷酸果糖，后者通过激活6磷酸果 糖-1激酶增加糖原的分解； ②AMPK在心肌缺血时可增加葡萄糖的摄入和糖酵解； ③ 减少在缺血和再灌时心肌的损伤和凋亡。 AMPK是一种保护性蛋白激酶，对缺血性心肌损伤具有重要的防护作用。当心肌缺血时，免疫调节因子MIF(巨噬细胞移动抑制因子)可调控AMPK活性 而当MIF缺失时，上述调节会失控。 另外，心肌缺氧时AMPK的激活还可以抑制蛋白合成，改善心肌肥大。在蛋白合成过程中，真核延伸因子-2(eEF2)可调节蛋白的转录，参与肽链的延长，其活性可被eEF2激酶通过磷酸化而抑制。p70S6激酶则可通过磷酸化eEF2激酶或核糖体蛋白S6来调节蛋白的合成。而p70S6激酶的活性受mTOR (mammalian target of rapamycin)的蛋白调控。mTOR是蛋白质翻译中的重要调节物，生长因子可激活它，而营养撤除可抑制其介导的信号通路。AMPK 的激活通过对mTOR 的ser-2448位的磷酸化，而抑制其对p70S6激酶的活化，并增加eEF2的磷酸化。AMPK的激活在心肌缺氧时对改善心肌肥大具有重要意义。 AMPK还可以调节离子通道，改善心脏的传导功能。 有研究发现，AICAR、脂联素及胃肠道来源的激素Ghrelin等通过AMPK直接或间接地对心血管具有保护作用。 AMPK对血管内皮具有保护作用可能是通过以下几个方面： ① 抑制高糖引起的血管内皮细胞中caspase-3的活 性，减少细胞凋亡 ； ② 激活AMPK可抑制ACC的功能，促进内皮细胞对FFA的 氧化，拮抗FFA造成的内皮细胞脂毒性 ； ③ 抑制ROS和NF-kB的活性以及炎性因子的产生 ； ④ 内皮中的AMPK还可以通过磷酸化丝氨酸1177位点， 激活一氧化氮合酶，增强内皮依赖性的血管舒张。 存在一些问题 (1)虽然AICAR作为AMPK的激活剂得以广泛应用，但AICAR并非AMPK的特异激活剂，加之缺乏特异性AMPK抑制剂，因此，对AICAR激活AMPK的效应难以作出正确评价 (2)人们对AMPK的上游激酶AMPKK的认识还相当有限，迄今为止仅探及唯一一种肿瘤性抑制激酶LKB1，进一步深入研究AMPK上游激酶，无疑将有助于对完整AMPK级联系统的认识。 白藜芦醇(Resveratrol), AMPK活性与脑健康 核呼吸因子1（NRF-1）是转录激活线粒体转录因子A（mtTFA）和线粒体呼吸酶亚基基因的转录因子之一, 在线粒体生物产生(mitochondria biogenesis)和能量代谢调节中发挥关键作用。NRF-1与共激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)相互作用可增强其转录活性 已知神经元活动以及能量代谢与PGC-1α，NRF-1和mtTFA表达密切偶联 ,然而，AMPK是否介导了神经元兴奋与能量代谢耦合的信号机制却知之甚少。用原代培养的大鼠视皮层神经元和单眼剥夺大鼠模型（MD），研究了AMP活化蛋白激酶（AMPK）在介导神经元兴奋依赖性PGC -1α和NRF-1表达的中的作用。发现，神经元除极化，能够迅速激活AMPK，显着增加神经元中PGC-1α，NRF-1和mtTFA水平，增加ATP的产生。 AMPK的激动剂5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (AICAR)或白藜芦醇(Resveratrol), 也显著增加神经元中PGC-1α和NRF-1 mRNA水平。相反，所有这些影响可以完全由AMPK抑制剂Compoud C阻断; 大鼠单眼剥夺1周, 显着降低相应视觉剥夺视皮层内AMPK磷酸化水平和活性，明显下调视皮质中PGC-1α和NRF-1的表达水平。而在体内使用白藜芦醇后，能够显著激活AMPK活性，抵制因单眼剥夺对视皮层神经元PGC-1α和NRF-1的水平，线粒体的数量，线粒体呼吸的影响。结果表明，AMPK是一个重要的神经元兴奋-线粒体能量代谢偶联信号分子，通过PGC-1α-NRF-1在神经细胞线粒体能量代谢中发挥调控作用。(第四军医大学基础部病理学与病理生理学教研室余 璐，杨守京Ne