残留溶剂的控制－new.pptVIP

化学原料药中残留溶剂的控制 胡昌勤 中国药品生物制品检定所 2004年9月 上海 与国外的质控理念接轨 逐渐采用先进的分析方法和分析理念 专属的HPLC方法替代传统的容量法与生物法 重视对组分、相关物质（包括光学异构体）的控制 重视对残留溶剂的控制 重视对粒度的控制 重视对晶型的控制 用细菌内毒素检查法替代热原检查法 基本取消了异常毒性检查 ICH关于残留溶剂的定义： 药物中的残留溶剂系指在药品生产工艺过程中未能完全去除的药物生产过程中使用的有机挥发性化合物。 由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。 残留溶剂的基本特征 在药品生产过程中使用过； 在药品生产过程中应当去除而未除尽； 特指有机挥发性化合物。 药品中残留溶剂的特点 种类相对固定，ICH规定了69种； 在具体样品中具有不确定性； 残留量相对较低，一般在痕量或微量范围 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大 残留溶剂的质控要点： 根据药品的生产工艺确定检测对象； 允许不同的生产企业采用不同的生产工艺（使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药品。 限度实验 2005版中国药典对残留溶剂的控制 根据生产工艺控制 限度与ICH一致 检测方法推荐采用顶空毛细管气相色谱法 气相色谱法测定残留溶剂的优点 分离效率高、速度快； 可以采用多种灵敏度高、选择性好、线形范围宽的检测器 FID检测器具有较高的通用性和较宽的线形范围； ECD检测器对含卤素元素的残留溶剂如氯仿等具有较高的灵敏度。 顶空分析的优越性 原理： 将含有挥发性组分的样品置于密闭系统中，在一定温度下使样品中的挥发性组分在气-液或气-固两相甚至气-液-固三相中的分配达到平衡，然后取凝聚相上端的气体送入气相色谱仪进行分析。 其它测定方法： 药品生产企业可以采用简便的填充柱气相色谱法进行工艺控制； 其它色谱方法，如HPLC法测定吡啶、离子色谱法测定N-甲基吡咯烷酮等，可作为气相色谱法的重要补充； 干燥失重法有时可用于表征残留溶剂的总量。 制定2005版中国药典残留溶剂检查法的方案 方案一：附录原则性介绍，各论项下规定详细检查法； 方案二：附录详细介绍检查法，各论中仅规定残留溶剂种类。 方案二的检验步骤 根据各论要求及生产工艺确定检测对象； 根据检测对象选择测定方法； 排除符合规定的检测对象； 对边缘及不符合规定的检测对象，根据有关规则进一步实验； 确定结果 方案一的优缺点 优点 方法明确具体，容易执行； 对经验较少的操作者，结果判定简单； 附录起草简单； 缺点 各论项下的具体方法起草困难； 对有经验的实验室缺乏灵活性。 为什么各论项下的具体方法起草困难？ 各论中的方法应满足所有企业产品的检测要求 某产品，如果甲企业生产中使用了A、B两种溶剂，乙企业使用了C、D另两种溶剂，则各论项下的方法应满足同时测定A、B、 C、D四种溶剂的要求。 2. 各论中的方法应满足不同工艺条件下生产的产品的检测要求 克拉维酸钾/二氧化硅中残留甲醇的测定，在对某企业的产品测定时，采用SPB1色谱系统没发现有共出锋的干扰，但测定另一企业的产品生发现有共出锋干扰。  克拉维酸钾/二氧化硅中残留甲醇的测定 3. 各论中的方法应具有较好的粗放性 适应不同分析仪器的特点 考虑不同实验室的习惯 满足不同来源样品的要求 4. 各论中的方法应随企业生产工艺的改变而变化 方法的修订永远滞后于企业的工艺改造。 方案二的优缺点 优点 容易满足对所有企业残留溶剂检测的要求 容易满足对不同工艺条件下生产的产品的检测要求 容易解决方法粗放性问题 各论起草容易 缺点 操作者需要一定的技能与经验 与目前药典一个检查项目只有一个检验方法的理念不同，可能出现边缘产品不同方法出现不同结论的情况 附录起草困难 方案二的实施基础 完备的方法知识库 根据检测对象能迅速确定测定方法 详细的测定指导原则 如何选择方法 如何排除干扰 如何判断结果的准确性 充分的技术培训 残留溶剂测定知识库 51种常见的残留溶剂的GC测定方法 毛细管柱顶空进样程序升温测定法 非极性色谱柱 极性色谱柱 毛细管柱顶空进样等温测定法 非极性色谱柱 极性色谱柱 为什么建立极性相反的两个色谱系统？ 在非极性的SPB-1柱上，分子连接性指数1X 与GC保留值有较好的相关性；在极性的HP-FFAP柱上，分子连接性指数与GC保留值没有相关性。提示非极性固定液与溶质的相互作用主要取决于非极性结构色散力的大小；在极性固定液上，除了色散力之外，还有偶极和诱导作用 。 程序升温色谱系统的有效性－1 程序升温色谱系统的有效性－2 程序升温测定系统的重现性 建立了排除测定干扰的若干规则 共