第二章-口服药物的吸收.pptVIP

第二章 口服药物的吸收 2-1. 药物的膜转运与胃肠道吸收 2-2. 影响药物吸收的生理因素 2-3. 影响药物吸收的理化因素 药物吸收的理化因素 解离度 脂溶性 溶出速度 稳定性 2-4. 影响药物吸收的剂型因素 例，无味氯霉素(chloramphenicol palmitate) 晶型 vs 溶解性 vs 生物利用度 vs 疗效 无味氯霉素：晶型A, B, C与无定型 晶型A：稳定型晶型 ? 溶出、水解非常缓慢 ? 无效 晶型B：亚稳定型晶型 ? 溶出、水解较快 ? 疗效 较高稳定性 晶型C：不稳定型晶型 ? 非常不稳定 ? 无法使用 无定型： ?… ?… ?… ? 疗效 无味氯霉素 水解 氯霉素(chloramphenicol) 吸收 疗效 晶型B与无定型：有效 无味氯霉素原料药中晶型A含量规定 晶型种类 是否存在？是否有差别？(溶解度、溶出速度、及稳定 性)差别多大？生物利用度差别多大？ 晶型转换 原料药制备条件？? 亚稳定型晶型 制剂制备：熔融与加热、粉碎与研磨 贮存阶段：混悬剂 亚稳定型晶型稳定方法 加入高分子材料(甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶)及 表面活性剂(吐温80) iv. 溶剂化物(solvate) —— 药物含有溶媒而构成的结晶成为溶剂化物(solvate)。 ——在制备过程中，药物在不含有任何水分子情况下形成 的结晶称为无水物(anhydrous form)。 ——在制备过程中，药物和水分子相互作用形成的结晶称为水合物(hydrate)。 溶解度和溶出速度 无水物 水合物 氨苄青霉素 无水物(anhydrous form) 12mg/ml 三水合物(trihydrate form) 8mg/ml 溶解度37°C 血药浓度 (p29, 图2-14) caffeine, theophylline glutethimide 胃肠壁 肠系粘膜毛细血管 药物的吸收速率由 药物膜透过速率； 或肠系粘膜毛细血管血流速率 所决定 药物的吸收过程： 药物分子透(跨)膜转运 药物分子被肠系粘膜毛细血管转运?血液循环 血液循环 C膜外 C膜内 漏槽状态 ?血流限速型吸收 药物膜透过速率血流速率 高脂溶性的药物、自由通过膜孔的小分子 某种原因 ? 血流? ? 药物吸收? ?膜透过限速型吸收 药物膜透过速率血流速率 难溶性药物 血流变化 ? (改变多大?) ? 药物吸收？ (2)淋巴系统 肠道内药物?肠淋巴管?胸导管?全身血液循环 在进行全身分布之前躲避肝脏?无首过效应 淋巴液流速 ? 1/500~1/600血流速度 大分子物质——长链脂肪酸、胆固醇、维生素A等 药物淋巴系统转运的意义： 易在肝中代谢的药物吸收； 某些抗癌药物的定向吸收与转运等 (3)肝脏首过效应 肠道内药物?肠系粘膜静脉?…?门静脉?肝脏? 许多药物在肝细胞内极易发生一定程度的代谢?在量上 说，药物在进行全身分布之前就已损失——首过效应 首过效应原因、作用、意义 NEJM. 2001, 345(23): 1683 3.疾病因素 疾病带来生理变化?药物吸收变化?机理与结果复杂 胃肠疾病?pH、分泌液、吸收面、CYP3A?吸收 肝疾病?肝门静脉、肝酶活性?首过效应?BA １.解离度 胃肠壁 Fick’s定律 k为油水分配系数 D、A、h 非电解质 吸收必须经过的过程 溶出 跨膜 弱酸性、弱碱性化合物 未解离型(分子型) 解离型(离子型) ?解离 如为酸性药物分子 HA A- + H+ 解离常数Ka 平衡 如为碱性药物分子 Ｂ+H2O BH+ + OH- 式中，Cu，Ci分别为未解离型和解离型药物浓度 Henderson-Hasselbalch方程式 (药物的)解离常数 pKa (吸收部位的)pH值 例2-1 弱酸性药物水杨酸，其pKa为3.0 在酸性环境中，如pH=1.0 在pH 值较高的环境中，如pH=6.0 例2-2 某弱碱性药物，其pKa为5.0 在酸性环境中，如pH=1.0 在pH 值较高的小肠环境中，如pH=6.8 弱碱性药物奎宁，其pKa为8.4 在酸性环境中，如pH=1.0 在pH 值较高的环境中，如pH=6.0 例2-3 弱酸性药物 pH较低的酸性环境中 ——如胃 pH较高的碱性环境中 ——如小肠 Cu Ci Cu Ci 弱碱性药物 Cu Ci Cu Ci % 固体颗粒 饱和溶液?扩散层或静止层 胃肠壁 血液循环 固体剂型：溶出是吸收的重要前提 胃肠壁 HA ? A- 弱酸性药物　pKa=4.4 HA ? A- 胃酸液 pH=1.4 血液 pH=7.4 HA(Cu)=1 HA(Cu)=1 A-(Ci)=0.