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第十七章 治疗中枢退行性疾病药 长治医学院药理教研室 张晓京 中枢神经系统退行性疾病 第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹，表现为慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。 1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 主要症状 静止性震颤 肌紧张强直 运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起 分类 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。 病因机制 多巴胺（DA）学说（公认） 氧自由基学说 多巴胺（DA）学说 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能—拟多巴类药 左旋多巴(L-DOPA) 左旋多巴增效药 DA-R激动药 (溴隐亭) 促多巴胺释放药物(金刚烷胺) 阻断中枢胆碱受体—抗胆碱药 中枢抗胆碱药 苯海索 拟左旋多巴类药 （一）多巴胺前体药 左旋多巴（L-dopa) 左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足( 被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴胺后进入突触间隙)。 临床应用 各种类型PD病 对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效 特点： ① 对轻症及较年轻患者疗效较好； ② 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差； ③ 作用较慢，仅能缓解症状，不能阻止病情进展 肝昏迷 左旋多巴进入脑内，可合成NA，恢复中枢功 能。不能改善肝功能 消化道症状：80% 与CTZ有关。 心血管系统：体位性低血压、心律失常 精神症状 ：兴奋，焦虑等。 舞蹈症 开关反应 研究进展--氧自由基学说 药物相互作用 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 抗精神病药阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体，利舍平耗竭多巴胺，所以能对抗左旋多巴的作用。 抗抑郁药能引起体位性低血压，加强左旋多巴的副作用。 以上药物不能与左旋多巴合用 （二）左旋多巴的增效药 药物分类 氨基酸脱羧酶（ADDC）抑制药 卡比多巴、苄丝肼 单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂 司可吉兰 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT)抑制药 硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋 氨基酸脱羧酶（AADC)抑制药 卡比多巴（Carbidopa） 苄丝肼（benserazide） 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。 信尼麦（sinemet，心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg） 联合用药主要优点 提高左旋多巴疗效（增效） 减少外周副作用 减少左旋多巴用量（70~80%） 单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI） 司来吉兰（Selegiline） 与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开-关”现象消失。 是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形成，保护DA神经元，延缓PD病情发展。尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。 （三）多巴胺受体激动药 溴隐亭 （溴麦角环肽，bromocriptine） DA受体激动剂，激动结节-漏斗及黑质-纹状体通路的DA受体， 用于 回乳，催乳素分泌过多症 -- 抑制催乳素分泌 肢端肥大症 -- 抑制生长素分泌 帕金森病 -- 疗效与左旋多巴相似 （四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。 与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 机理： ① 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA ② 抑制DA的再摄取 ③ 直接激动DA受体 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。 抗病毒作用 抗甲型流感病毒 抗胆碱药 苯海索（安坦） 阻断中枢M受体，抑制黑质-纹状体通路Ach作用； 抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差； 主要用于轻症和不能耐受左旋多巴的病人； 也用于吩噻嗪类抗精神病药引起的锥外系反应 第二节 治疗阿尔茨海默病药 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）