8_遗传多态性与临床用药(wsj).ppt

复习题 列举6种具有遗传多态性的药物代谢酶。 列举4种具有遗传多态性的转运蛋白。 列举4种具有遗传多态性的常见受体。 4 异烟肼的快代谢会产生 A外周神经性疾病 B肝毒性 C肾毒性 D再生障碍性贫血 E耳毒性 5 G6-PD 缺陷易引起 A 外周神经性疾病 B 肝毒性 C 肾毒性 D再生障碍性贫血 E溶血性贫血 N-乙酰化转移酶多态性 * * 甲基转移酶 甲基转移酶（methyltransferase）催化甲基结合反应 COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶） TPMT（硫嘌呤甲基转移酶） * * COMT遗传多态性 COMT的遗传多态性在儿茶酚类药物甲基化代谢的个体差异中具有重要意义 O-甲基化是左旋多巴在体内的主要代谢途径，COMT的底物还有多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、甲基多巴等 COMT活性表现出常染色体共显性遗传特征，其遗传多态性是由COMT基因发生单碱基突变引起 COMT的遗传多态性与疾病的关系（如情感性障碍、精神分裂症、帕金森氏病及乳腺癌等） * * 硫嘌呤甲基转移酶TPMT遗传多态性 催化S-甲基化反应 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）在抗肿瘤及抗免疫药物6-巯基嘌呤（6-MP）、咪唑硫嘌呤和6-硫鸟嘌呤（6-TG）的体内代谢中起重要作用 其活性水平与药物效应及毒副作用密切相关，这导致部分病人对硫嘌呤类药物不耐受 遗传所致的TPMT缺陷病人在使用常规剂量的6-MP、咪唑硫嘌呤和6-TG时，具有产生严重造血系统毒性的高度危险性。常需减量（1/10常量） * * 尿苷二磷酸-葡萄醛酸转移酶 尿苷二磷酸-葡萄醛酸转移酶（UDPGTs）是参与人体药物代谢Ⅱ相结合反应的一种药物代谢酶 它可以催化药物、类固醇和甲状腺激素的葡萄糖醛酸化，促使脑内糖酯的生物合成；同时还参与胆红素、短链脂肪酸、胆汁酸等内源性化合物的生物代谢 现已纯化出2种UDPGT，其活性的个体差异与年龄、性别、食物、疾病、环境物质的接触以及遗传背景等有关 * * Gilbert综合征是一种遗传性、较常见的、良性非结合高胆红素血症 Crigler-Najjar综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，分为两型，分别引起新生儿非结合高胆红素血症，核黄疸以及慢性高胆红素血症。 两者都与遗传变异而导致UDPGT酶表达量减少有关 UDPGT多态性 * * 一些经葡萄糖醛酸化反应代谢的药物，如甲苯磺丁脲、利福霉素、交沙霉素和对乙酰氨基酚等的体内清除率在Gilhbert综合征患者中降低。 治疗多种实体瘤的依立替康(Irinotecan)，在体内需要由羧酸酯酶转化为有活性的SN-38而显示活性。患者对依立替康反应的个体差异与UGT1A1的遗传多态性有关。UTG1A1表达减少可使SN-38葡萄糖醛酸化水平降低而蓄积，产生腹泻和白细胞减少症。 UDPGT多态性 * * 转运蛋白的遗传多态性对药物分布的影响 血浆蛋白（包括转运蛋白）的遗传多态性可导致其与药物或其他血浆中物质的结合改变，进而影响游离血药浓度和药物的分布。 细胞膜上转运蛋白，介导溶质的摄人和泵出细胞，这种膜区域专特性表达方式有利于细胞间的定向转运。它的遗传多态性也是影响药物分布的重要因素。 * * 白蛋白 白蛋白是血浆中最重要的蛋白质。 白蛋白与药物结合表现出结合力小，容量大，不易饱和 严重的肝肾疾病导致低白蛋白血症时，也可以引起血浆蛋白结合的改变，特别是一些主要与白蛋白结合，而结合率高的药物。 * * 白蛋白 现已发现白蛋白至少有24种不同的变异型，多数变异型在电泳迁移时，比正常白蛋白更接近阳极 白蛋白变异按常染色体共显性方式遗传，一般来说，这种变异是无症状的，其总白蛋白含量正常 * * 华法林、地西泮、水杨酸是与白蛋白结合率高，但对变异白蛋白的结合亲和力改变是不同的 变异型Alb Canterbury和Alb Parklands与法华林、水杨酸、地西泮的亲和力比正常白蛋白显著降低 变异型Alb Verona和药物结合与正常白蛋白(Alb-A)相似 摘自 Mol Pharmacol 1990, 37(2):238-42 白蛋白 * * 华法林、地西泮、水杨酸是与白蛋白结合率高，但对变异白蛋白的结合亲和力改变是不同的 水杨酸与变异型Alb Niigata的亲和力低 Alb Roma和水杨酸、地西泮的结合与Alb-A相比中等程度降低 在313-365位可能是这些配基的结合部位，而水杨酸主要是结合于 269位 摘自 Mol Pharmacol 1990, 37(2):238-42 白蛋白 * * 白蛋白 A1b FDH导致家族性白蛋白异常型高甲状腺素血症（ FDH，familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia），认为Alb F