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生活中的药物化学 3.1 药物化学的历史与现状 3.1.1 药物化学概述 化学药物：具有治疗、预和诊断疾病，或调节机体生理功能，符合相关质量标准并经政府有关部门批准的化合物； 药物化学的研究内容：化学药物的化学结构、理化性质、化学制备、化学结构与药效的相互关系、药物作用的化学机制，以及寻找新药的途径和方法。 3.1.2 化学药物发展的初期 化学药物起源于古代的炼丹术和炼金术； 19世纪初期和中期，主要是利用化学方法提取天然药物中的有效成分， 例如提取吗啡、可卡因、奎宁、阿托品等化学物质供临床使用； 通过对天然药物成分的研究，不仅能更准确地进行药理试验和临床应用，而且还能测定其理化性质和化学结构，为化学合成奠定了基础； 随着染料等化学工业的发展，药物化学与药物合成也随之发展起来： 例如安替匹林、阿司匹林等解热镇痛药、苯酚类消毒药、水合氯醛等催眠药、亚硝酸酯类血管扩张药等都是在此后发现和应用的，这些药物的应用多凭医生的实践经验在临床上取得治疗效果； 至19世纪末，逐步形成化学治疗的思想，一些天然药物和合成染料中间体被用于治疗细菌感染等疾病； 在此基础上，开始探索药物的药效基团、作用机制、受体概念和相互关系； 当时提出的催眠基、麻醉基、杀虫基等概念，尽管是片面的、孤立的，但对于选择使用药物起了一定的作用。 3.1.3 药物化学发展的中期 从20世纪30~60年代，合成药物大量涌现，内源性生物活性物质的分离、测定和活性确定，酶抑制剂的联合应用等，是药物发展的黄金时期； 这一时期的主要成就：研究在许多具有相同药理作用的化合物中寻找产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理，如同系和同构原理、同型原理、电子等排原理、拼合原理等，通过改变基本结构上的取代基，或扩大基本结构的范围，获得了许多有效的药物； 1．从可卡因的结构衍生出普鲁卡因类局部麻醉药的基本结构： 可卡因 普鲁卡因 ： 1909年合成 ，1966年确定药理； 苯佐卡因： 1956年合成 ，1966年确定药理 ； 丁卡因：1944年合成 ，1972年确定药理 ； 利多卡因：1961年合成及确定药理 ； 2．从百浪多息衍生出具有对-氨基苯甲酸结构的几十种磺胺类抗菌药，并由之发现这类化合物的抗菌作用源于化合物在人体内代谢产生对-氨基苯甲酸或其等效物，竞争性地抑制了细菌所需的对-氨基苯甲酸，建立了抗代谢学说；此学说不仅阐明了一些药物的作用机制，而且为寻找新药开拓了新的途径和方法。应用抗代谢学说，发现了一些抗肿瘤药、利尿药、抗疟药等。 3．从氯丙嗪的发现，以及根据其结构特点进行结构修饰，合成了一系列衍生物产生了作用强弱不同、作用时间不同、不良反应不同的吩噻嗪类抗精神病药物体系，形成了利用潜效（latentiation）和前药（prodrug）概念设计新药的方法。据称，吩噻嗪结构本身并无抗精神病作用，主要由2，10两位上的取代基起作用。 吩噻嗪环及其衍生位置： 氯丙嗪 奋乃静 氟奋乃静 4．从青霉素的发现和广泛应用，推出了具有?-内酰胺结构的一系列半合成青霉素和头孢菌素，形成了广谱抗菌素系列，获得广泛的开发和应用。 5．药物受体研究取得重大成果，对许多受体亚型的发现，促进了受体激动素和拮抗剂的发展； 如针对b-和a-肾上腺素受体及其亚型的阻断药成为治疗心血管疾病的常用药： 肾上腺素b-受体产生心肌兴奋，支气管、血管平滑肌舒张效应。用特异性b -受体阻断药治疗心绞痛、心律失常时，无意中发现血压降低效果，此后发现降血压是b -受体阻断药的共性。 6．对酶制剂的三维结构、功能和活性部位进行了深入研究，以酶为靶点进行的酶抑制剂研究取得很大进展。例如对血管紧张素转化酶（ACEI）的抑制剂卡托普利、依那普利等的充分研究，使其成为治疗高血压、心力衰竭等疾病有效药物： 3.1.4 药物化学发展的近期 20世纪70~80年代，新药开发进入设计阶段，多学科性和综合性的研究占主导地位，借助体内微量生理活性物质进行结构修饰，寻找出疗效好、毒副作用低的药物。。 以诺氟沙星为代表的喹诺酮类抗菌药： 喹诺酮类抗菌药是20世纪60年代发现并研究使用的一类新型药物，至今类似结构的化合物已合成了10万多个，完成筛选后，上市的品种有十几个； 1962年，得到萘啶酸，并确认了其抗菌药效及喹诺酮母体结构； 从1962年到1977年，大量试验确认了这类药物的作用机制是抑制细菌DNA合成，引起广泛重视，成为仅次于头孢霉素类药物的抗菌药； 对人体内微量生物活性物质如激素、氨基酸、前列腺素、脑啡肽等物质的生理、病理活性作用的认识，形成了以这些物质作为先导化合物进行结构修饰，致力于找到一些活性独特的药物； 对人体内的许多活性多肽和细胞因子的研究，形成药物研究的热点和前沿： 如心房肽