即脂蛋白相关性磷脂酶A2Lp-PLA2与AS有关-365心血管网.PPT

磷脂酶A2与冠心病 理论与实践 磷脂酶(PLA) 根据对磷脂水解部位不同分为4 类: 磷脂酶A1、A2、C、D。 PLA2 是一类能够在磷脂甘油部分的Sn- 2 位点选择性断裂酯键的酶, 大量存在于蛇毒、蜂毒、蝎毒, 动物胰脏及植物组织中; PLA2介导产生的脂质介质对磷脂转运、膜修复、胞外水解及神经元转移因子的释放有重要作用。 PLA2分类 根据存在部位、底物特异性、辅助因子的需求和生理学作用 PLA2主要分为4类： 分泌型:s PLA2,对Ca2+ 的高度敏感性; 胞浆型:c PLA2,对Ca2+ 的高度敏感性; 非钙离子依赖型:iPLA2,分子量高 血小板激活因子型:即脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2),与AS有关 PLA2理化特性 热稳定性: 置65℃水浴中75min 或90℃,30 min 活性不变。 底物分子排列方式影响酶活性。 易溶于水。 脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)生物学特性 受炎性介质调节:γ干扰素和脂多糖抑制其分泌，血小板活化因子( PAF)促进其分泌; 相对分子量为45. 4 × 103，可以水解磷脂甘油支架sn-2 位上的乙酰基;生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸。 分3型:分泌型(sPLA2)、胞质型(cPLA2，)均表现出对钙离子(Ca2+)的高度敏感性；还有Ca2+非依赖型(iPLA2)。 Lp-PLA2生物学特性 合成和分泌:几种在As中起关键作用的炎症细胞(如成熟的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞等)合成和分泌。 存在形式:人循环中的Lp-PLA2主要是与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与LDL结合，1/3与HDL及VLDL结合. Lp-PLA2抗AS作用 PAF有促进血小板聚集、中性粒细胞和单核趋化、促进白三烯等炎症介质释放等作用，促进血栓形成和炎症反应。 Lp-PLA2能将PAF水解为无活性的溶血血小板活化因子, 减少炎症和血栓的形成，具有抗炎和抗AS作用. Lp-PLA2抗AS作用机理 （1）抑制β-VLDL氧化，趋化因子减少，巨噬细胞向内皮趋化能力减弱; （2）抑制脂蛋白氧化，使氧化脂蛋白的沉积减少，抑制内膜增生和抑制AS斑块形成; （3）促进巨噬细胞内胆固醇的排出，抑制泡沫细胞形成. Lp-PLA2的促AS作用 外周血LDL-Lp-PLA2复合物经管腔进入血管内膜,水解内膜上的氧化卵磷脂为溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FA); lyso-PC和OX-FA是促炎介质，能刺激产生黏附分子和细胞因子，促进单核细胞由血管腔向血管内膜聚集。 单核细胞在内膜聚集衍生为巨噬细胞，吞噬OX-LDL变成泡沫细胞，最终聚集成AS斑块. 细胞因子和蛋白酶降解斑块纤维帽的胶原基质和平滑肌细胞，使斑块变得脆弱、破裂，导致血栓形成和CV事件的发生。 Lp-PLA2 和 CRP: 相互独立、不同的炎性标记物 Lp-PLA2 与 CHD流行病学研究 WOSCOPS - West of Scotland Coronary Prevention Study (西苏格兰冠心病预防研究) ARIC - Atherosclerosis Risk in Communities (社区动脉粥样硬化风险研究) WOSCOPS: CRP, Lp-PLA2 与 冠心病风险 WOSCOPS 研究结论 LP-PLA2升高与首次冠心病事件存在显著的相关性； 男性LP-PLA2第五分位水平的冠心病风险较第一分位的风险增加1倍； Lp-PLA2 是预测不良事件最强的因子/标记. ARIC: 统计模型与危险分层 ARIC 研究结论 CHD患者Lp-PLA2 水平较高; Lp-PLA2 水平与CHD具有显著的相关性, 高于其他危险因素和CRP; LDL-C 130mg/dL的个体: 在调整了其他的危险因素和CRP 后, Lp-PLA2 与CHD具有独立的相关性; Lp-PLA2 与CRP 相互独立, 均可独立的预测 CHD Lp-PLA2 和 CRP 同时升高CHD风险最大. Lp-PLA2与冠心病 WOSCOPS研究首次提出Lp-PLA2是CHD新的危险因子，能独立预测心血管事件; 血浆Lp-PLA2活性能反映冠脉粥样硬化病变的严重程度； Lp-PLA2是预测冠脉内皮功能异常的独立指标; 血浆Lp-PLA2可作为易损斑块的炎性标志物，价值与hsCRP相仿或更优; 结论:高Lp-PLA2水平与高重大心脏事件发生率之间存在相关性，是独立于传统冠心病危险因子和CRP之外的一个预测因子。 Lp-PLA2相关临床试验 超过25个前瞻性的流行病学研究证明：升高的Lp-PLA2与未来的冠状动脉事件和中风的联系; 11/12研究显示：升高的Lp-PL