药物结晶报告（选择WPS文稿演示即可打开）2.ppt

7、尝试不同的结晶方法，或同一方法不同溶媒体系，以求得到不同的药物晶型，满足我们不同的要求。 不同药物的结晶不同，要求不同 头孢孟多酯钠：丙酮法结晶，质量好，稳定性好，但是比容大，吸湿性强，溶媒残留高。 头孢米诺钠：理化指标较好，但溶解时间长 总之，我们要根据我们不同的要求，选择不同的结晶方法，尤其是终产品，必须要考虑比容、溶解性、溶媒残留、澄清度等这些一般中间体没有的要求，综合考虑后确定一种较好的方法。 B、结晶的影响因素 搅拌速度： 搅拌速度对比容的影响非常大 搅拌速率较低时，悬浮的晶体与溶液之间的相对运动较慢，这使得杂质更容易在晶体表面析出，同时搅拌速率较低时晶体容易沉积在底部，易包裹杂质;当搅拌速率过高时，剧烈的湍流使得晶体间相互碰撞而破碎，难以长出大而规则的晶体，所以杂质含量较高。 温度： 在不影响质量和收率的情况下，温度高容易得到较好的产物结晶。但是温度过高容易导致产品降解，影响产品质量，所以一般选择在室温左右结晶，结晶接近终点时，通过降温提高收率。 溶剂：应根据出晶的速度和收率调节溶剂的用量，注意结晶溶剂加入速度。 PH的调节速度 另外，在做结晶试验中，要细致观察，做好记录，勤于归纳总结，发现问题，进一步解决验证。 控制结晶的前沿技术：在线过程分析技术（PAT) 传统的医药结晶方法注重产品的检测、分析，过程参数通过经验优化，批间差异大，质量不稳定，无法知道关键参数的确切影响。 在线过程分析技术主要有在线红外光谱、在线拉曼光谱、在线太赫兹光谱（远红外，最适合在线控制）、在线X射线衍射、在线粒度检测技术和粒子成像技术等，下表给出了这些技术的特点和应用。 药 物 结 晶 2013年7月9日 纲要 一、结晶的简单理论知识 1、结晶的概念 2、结晶的过程 3、结晶的检测方法 二、药物结晶的重要性 三、如何做好药物结晶 1、抗生素工业生产中常采用的结晶方法 2、经验交流 一、结晶的简单理论知识 1、结晶的概念 晶体的概念 晶体是内部结构中的质点（原子、离子、分子）作规律排列的固态物质。从内部结构的规律性和稳定性来说，只有晶体才是真正的固态物质，非晶体虽然也呈固态，但严格地说只是一种过冷的粘度极大的液体物质。 晶体的特点：纯度高，稳定性好，和物体的其他状态相比，晶体具有最小内能，因此也是最稳定的状态。 ?2、结晶的过程 结晶包括3个过程: (1)形成过饱和溶液; (2)晶核形成; (3)晶体生长 ? 概念： 饱和浓度：一定条件下，最大溶解度 超溶解度：是指溶液能够自发产生晶核的浓度。 对于某一结晶物系，需要知道它的溶解度和超溶解度数据，以便对结晶进行控制。如图所示： 介稳区的测定 对 于一 定 的系统，溶解度曲线的位置是固定的，而超溶解度曲线的位置是不固定的，它的位置受有无晶种、晶种表面积、产生过饱和的速度(冷却、蒸发速度)、搅拌速度等因素的影响。冷却或蒸发的速度越慢、晶种越小、机械搅拌越激烈，超溶解度曲线越向溶解度曲线靠近。介稳区宽度是选择合适结晶过饱和度的依据，为了控制好结晶过程，有必要对其进行测定。 溶解度的测定：将溶剂加入容器中，再加入大量的溶质，然后将此溶液置于恒温水浴中恒温搅拌3h以上，再在水浴中静置Id，容器底部的溶质晶体证明与之相接触的液体为此条件下的饱和溶液。为防止微晶核的干扰，将上清液过滤，然后吸取此饱和溶液测定浓度即可。 超溶解度的测定： 将饱和溶液恒温恒速冷却，使结晶器内待测物系以恒速降温，并作低速搅拌，同时打开激光器照射待测溶液，注意观察结晶器中透明度的变化，当发现溶液中出现白色浑浊，且有大量微晶闪烁时，此温度即为超溶解点。饱和温度与此时测得的温度之差即为介稳区宽度。 实际上，我们一般没有这样做过，而是根据宏观的结晶析出速度来判断我们维持的过饱和度是否合适 结晶的形成： 结晶首先要形成晶核，晶核的形成有三种方式：初级均相成核、初级非均相成核，及二次成核。 初级均相成核：溶液在不含外来物体的情况下，自发地产生晶核的过程，也叫自发成核。 初级非均相成核：在外来物体（例如来自大气的微尘）诱导下的成核过程。 上述两种成核方式统称为初级成核，以区别于二次成核。 二次成核：在溶液中含有被结晶物质的晶体的条件下出现的成核现象，称为二次成核。二次成核的机理主要是接触成核，即晶核是晶体与其他物体（搅拌、器壁）接触所产生的晶体表层的碎粒。 以晶核为核心，被结晶物质做规律排列，形成晶体。 3、结晶的检测方法： 一种固态颗粒物质是不是结晶，一般采取以下检测手段确认。 粉末X—射线衍射： 是常用的研究和区分不同晶形的有效方法。