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Cell：美国著名癌症中心发现联合两种表观遗传抑制剂逆转了肿瘤免疫逃避-强效治疗肺癌 Cell：美国著名癌症中心发现联合两种表观 遗传抑制剂逆转了肿瘤免疫逃避，强效治疗 肺癌 原创 2017-12-06 订阅号 APExBIO 研究意义 近日，来自美国约翰霍普金斯大学悉尼金梅尔综合癌症中心（The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center ）的研究团队设计了一个新的顺序联合治疗方案 ——DNA 甲基转移酶抑制剂（先）+HDAC 抑制剂（后）——对非小细胞肺癌（NSCLC） 具有强大的治疗效果。该联合表观遗传治疗逆转了肿瘤免疫逃避，调节 T 细胞耗竭 表型转向为记忆和效应 T 细胞表型，实现了通过阻止 MYC 驱动的细胞增殖和增强免 疫信号传导介导的强大抗肿瘤免疫应答。这些数据对于肺癌领域尤其是免疫相关的 研究具有重大的意义，将表观遗传和免疫治疗相结合有望造福于更多的肺癌患者。 该论文发表于《Cell》。 图 1 DNMTi+HDACi 攻克肺癌的总机制 肺癌（lung cancer）是一种常见的肺部恶性肿瘤，其发病率和死亡率增长最快， 是威胁人类生命的最大恶性肿瘤之一。免疫检查点（ immune checkpoint）治疗 的出现是一个巨大的进步，但只有极少数患者受益。因此，寻求一个可以增强抗 肿瘤免疫力并增加对免疫检查点治疗反应的高效组合是肺癌研究领域甚至其它肿 瘤领域面临的主要挑战。 联 合 表 观 遗 传 治 疗 方 案 最 常 用 的 是 用 DNA 甲 基 转 移 酶 抑 制 剂 （ DNA methyltransferase inhibitors ，DNMTis）联合组蛋白脱乙酰酶抑制剂（ histone deacetylase inhibitors，HDACis），前提是后者可以增强异常基因启动子 DNA 甲基化介导的异常沉默基因的重新表达。然而，在 HDACis 的特定药理学特征、 最佳给药策略以及与 DNMTis 最大协同作用的潜在机制这些方面，目前尚未引起 重视。 锌螯合 HDACis 包含三大类：苯甲酰胺（benzamide），异羟肟酸（hydroxamic acid）和环四肽（cyclic tetrapeptides）。苯甲酰胺类 HDACis 靶向 I 类 HDAC， 而异羟肟酸类 HDACis 同时靶向 I 类（HDAC1,2 和 3）和 IIb 类（HDAC6）。 该团队基于已知的药代动力学参数 （血清最大浓度[Cmax]和半衰期） 和 Ki 值挑选 了几种临床相关的 HDAC 抑制剂（ITF-2357，MGCD0103 和 MS-275），分别 与低剂量的 DNA 甲基转移酶抑制剂 Azacitidine （这里简称 Aza） 进行配对使用， 观察 Aza + HDACi 组合对 16 个 NSCLC 不同致癌基因型细胞系细胞增殖的影响。 结果发现， 这些 HDACis 可以增强 Aza 对不同组 NSCLC 细胞系的治疗效果， 其 中异羟肟酸类 HDACi（ITF-2357）与 Aza 组合显示出最有效的抗增殖效果（图 2）。Aza + ITF-2357 的抗增殖表型是靶向广泛 HDAC（包括核亚型（HDAC1,2 和 3）和非核亚型（HDAC6））的结果。 图 2 Aza+ITF-2357 抑制 NSCLC 细胞生长效果最强 接下来，发现 200nM MGCD0103（HDAC1,2 抑制剂）和 1000nM Tubastatin A （HDAC6 抑制剂）与 100nM ITF-2357 等效，而 HDAC3 抑制剂 RGFP966 的等 效剂量是 2000 nM。 HDAC 同种型特异性抑制剂的这些标准化剂量说明 HDAC1,2 和 3 同种型的抑制是诱导严重的肿瘤增殖性停滞的关键。使用同种型特异性 HDACi 来模拟 100nM ITF-2357。观察到 HDAC1,2 抑制剂（MGCD0103）和 HDAC6 抑制剂（Tubastatin A）与 Aza 的组合诱导 IFNα/ β 途径相关基因（包括 抗原呈递）。说明 Aza 诱导干扰素刺激的基因，其进一步通过 HDAC 抑制剂靶 向同种型 HDAC1,2 和 6 而得到增强。在测试的 NSCLC 细胞系中，Aza 诱导显 著的 MYC 转录下调。Aza 诱导的 MYC 下调使 NSCLC 细胞对 HDACi 敏感并且 增强了干扰素信号传导。 图 3 联合治疗诱导细胞 MYC 减少 联合表观遗传治疗阻止了两种小鼠 NSCLC 模型（图 4）中肉眼可见的病变的发 生， 并导致小鼠的肿瘤面积减少了 60％。 联合治疗显著改变肿瘤转录组， 即 MYC 和 MYC 相关信号传导减少