bacillus subtilis pda0426鉴定及抑菌活性产物分析word格式论文.docxVIP

第1章绪论现阶段，随着生活水平的提高，人们对健康越来越重视，新药的研发也日渐重要起来。其中，抗菌药占了很大的比例，而且随着耐药性菌株的大量出现，新型抗菌药开发显得尤为重要。微生物产生的抑菌活性物质是筛选抗菌新药的重要来源，为新药开发提供了大量的原材料。1.1抑菌活性物质的种类及其来源抑菌活性物质主要是指具有抑制菌体生长活性的物质，其来源丰富，种类较多，为抗菌药的开发奠定了基础。抑菌活性物质的种类根据化学结构来分，主要有氨基糖苷类、大环内酯类、β-内酰胺类、醌类、多肽类、蛋白及酶类、杂环类、多糖类、多胺类、生物碱类、黄酮类等。以上种类的活性物质除了来源于植物、昆虫以及一些高等动物外，微生物产生的抑菌活性物质占了绝大部分，特别是链霉菌、青霉菌、放线菌、芽孢杆菌等，其产生的次级代谢产物包含了以上所列举的抑菌活性物质的所有种类。氨基糖苷类具有抑菌活性的氨基糖苷类是一类包含氨基糖的糖苷类物质，抑菌机理主要是能够进入细菌体内，结合于核糖体上，从而抑制DNA转录的起始，或者是在转录时导致核糖体亚基移位，使细菌体内的蛋白质合成受到抑制，从而达到抑菌的效果[1,2] 。氨基糖苷类抗生素在临床上属于较为普遍的抗感染药物。1944年美国Waksman首次发现了氨基糖苷类抗生素——链霉素（图1.1）后，从链霉菌的次级代谢产物中又逐步分离到了大量化学结构新颖、具有抑菌活性的氨基糖苷类化合物,比如卡那霉素、新霉素、核霉素等，它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌均具有较好的抑制活性，但是对铜绿假单胞菌活性没有抑制作用。氨基糖苷类的抗生素还有小单孢菌产生的庆大霉素（图1.1），为氨基糖苷类物质的混合物，对革兰氏阴性菌具有较好的活性，应用较为广泛。李晶等人[3]在放线菌S-159-05中分离得到了一种氨基糖苷类物质，为l-（4-氨基甲酰基-呋喃-3-基）-2-（3-胍基）葡萄苷，是氨基糖苷类物质中的一种结构新颖抑菌活性物质，能够抑制水稻稻瘟病菌以及小麦根腐病菌。近年来，氨基糖苷类抗生素在临床上出现了一些耐药菌群，科研人员对于其耐药机制及新结构抗耐药菌群的氨基糖苷类抗生素的研究有了更深的研究[4-7]，可通过一定的化学修饰，减少耐药性，更好的应用于临床及一些抗病毒治疗的过程中。大环内酯类大环内酯类抑菌物质是一类具有大环内酯的碱性亲脂类化合物，由多元内酯环和后修饰基团相连而成，一般包括大环内酯、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽类等。根据内酯环中碳原子数目不同，可分为12～16 元环抗生素，其中，在临床上最重要、最常见大环内酯类抗生素有12元环的酒霉素(methymycin)、苦霉素(pikromycin)、14元环的红霉素(erythromycin)、竹桃霉素(oleandomycin（)图1.2），15元环的阿奇霉素(azithromycin)和16元环的螺旋霉素(spiramycin)、泰洛星(tylosin)等[8]。这类的抗生素主要是由链霉菌、小单孢菌和糖多孢菌产生的。大环内酯类化合物与青霉素的抗菌谱相似，范围较广，对革兰氏阳性菌和支原体具有较好的抑制活性。其对细菌的作用机理主要是通过与核糖体50S亚基的L27及L22蛋白质结合，在肽链的延伸过程中使酰基-rRNA从核糖体上解离，中断延伸过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，起到抑菌作用。对于真菌来说，大环内酯类药物主要是干扰其细胞膜合成过程中所需要的甾醇的合成来作用的。粘细菌也能够产生大环内酯类化合物，比如soraphen、disorazol、epothilons（图1.2）等，SoranphenA具有独特的抗真菌作用机制，其基本作用位点在细胞膜的生物合成上，它特异地抑制真菌脂类合成过程中乙酰辅酶A羧化酶，是一种很有潜力的真菌抑制剂[9]。1995年，默克研究院的D.M.Bollag等在大规模筛选微管抑制剂时发现EpothiloneA和B具有促进微管蛋白聚合成微管的活性，与紫杉醇一样，能够抑制肿瘤细胞的生长[10]。Chutima等人[11]在海洋芽孢杆菌属中分离得到了结构新颖的大环内酯类化合物7-O-丁二酰-大环内酯，其能够有效地抑制枯草芽孢杆菌及金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌。HONHCH3HOOOHOHOHOOH2NHNC NHOHHHONNHCNH2NHR1R2ONH2OH2NHONH2OHONHCH3HOOOH链霉素（streptomycin）庆大霉素（Gentamicin）图1.1链霉素及庆大霉素的结构O OHOHOHOOOOOOHOHOHOHOOOHONOOONOOOOHOH红霉素（Erythromycin）阿奇霉素（Azithromycin）OOROOHOOOHONOOO OS HON OOOHOOH竹桃霉素（oleandomycin）埃博霉素（Epothilone）β-内酰胺类图1.2具有