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baff通过活化nfкb在鼻息肉发病机制中作用word格式论文
独创性声明本人郑重声明,本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知,除文中已经标明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名:日期:年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定,即:学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于保密□ ,在年解密后适用本授权书。不保密□。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名:指导教师签名:日期:年月日日期:年月日前言鼻息肉是鼻粘膜的慢性炎症,人群中发病率约1%~4%〖1〗,鼻息肉的发病机理仍然不甚明了,目前有不少理论曾提出以论证鼻息肉的发病机制:如变态反应相关炎症理论【2】,但Perkins,Slavin等研究认为变态反应性炎症并非鼻息肉发病的主要原因【3,4】;气流动力学理论【5】,,但这一理论并不能解释鼻息肉具有特征性的组织学特征;解剖学异常接触点理论【6】;上皮破裂理论【7】,由于上皮破裂理论能够解释鼻息肉形成的具体过程,得到多数学者认可;多因素假说【8】,该假说强调病因上多因素,病理上多环节,细胞生物方面多信号、多基因的参与,最终导致鼻息肉的发生,目前该假说在鼻息肉的病因中占主导地位。鼻息肉由于其病变的广泛性及治疗的高复发率,成为鼻科疾病中的难点。因此深入研究鼻息肉形成的原因,及其发病过程中的重要环节,以探讨鼻息肉治疗的有效手段,必将成为目前工作的重点。鼻息肉作为一种较为严重的炎症状态,在其发病过程中常诱生或伴有细胞因子的异常表达,在炎症过程中的细胞因子常有以下作用:①细胞因子可促进炎性细胞的渗出和趋化,②可激活炎性细胞,③引起发热,参与炎症病理性损害【9】。而由机体的免疫细胞和非免疫细胞如鼻息肉组织或正常鼻腔粘膜中的结构细胞(成纤维细胞,内皮细胞和上皮细胞等)分泌合成的细胞因子,在介导鼻粘膜的炎症反应时,可影响鼻腔粘膜上皮细胞Na+,Cl—转运,导致进入细胞及间质内的水分增多,固有层水肿,从而导致鼻息肉的发生。而众多细胞因子构成网络,相互协同或抑制,在鼻息肉的发生发展中发挥重要作用。在鼻息肉的病变过程中,经常涉及到的细胞因子及趋化因子有:IL-1β,IL-8,IL-4,IL-5,肿瘤坏死因子-α(TNF-α),正常T 细胞表达和分泌的、活化时减少的因子(RANTES),转化生长因子(TGF),粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),嗜酸性粒细胞特异性趋化因子(Eotaxin)等,正是由于上述因子的过度表达和相互作用,导致嗜酸性粒细胞,浆细胞及巨噬细胞,中性粒细胞等炎性细胞的活化,引起鼻腔粘膜上皮脱落化生,组织水肿,纤毛运动停滞脱落,从而引起鼻息肉的形成【10-20】。1986年Baltimor【21】等从免疫球蛋白的К轻链基因的增强子的К位点发现一个特异性结合的转录因子,称之为NF-КB。后来不断发现其同源分子,形成一个由5个成员组成的NF-КB 族,包括RelA(p65), RelB, c-Rel, p50/p105(NF-КB1)及p52/p100(NF-КB2)。NF-КB在未被激活前与其抑制因子IКBs结合存在于胞浆中。IКBs 有6个成员:IКBα、IКBβ、IКBγ、IКBε、IКBζ及BCL-3,其中尤以IКBα、IКBβ最重要。现在知道激活NF-КB的因素很多,不少于150种,而其转录的靶基因更多,约超过300种,因此,NF-КB是一组具有广泛生物学功能的重要的转录因子[22]。其参与调控的细胞生物学效应有:应激诱导反应,免疫反应,炎症反应,以及造血细胞,淋巴器官,和角质细胞等的发育,另外还参与细胞的增殖与凋亡,以及肿瘤的发生和神经元突触形成等[22]。目前普遍认为诱导NF-КB活化有两个主要途径:经典激活途径即IКB降解途径(NF-КB1,经典途径)和旁路途径即P100加工(NF-КB2,非经典途径,旁路途径)。经典途径是激活NF—КB的重要途径,各种刺激;如促炎细胞因子TNF-α和IL-1,细菌成分脂多糖(LPS)和病毒蛋白等可激活之,并诱导相应靶基因表达[23]。这些基因主要编码趋化因子(如MCP-1,IL-8,RANTES,MIP-1α),细胞因子(如TNF-α,IL-1β,IL-6,GM-CSF,IL-4,IL-5),粘附分子(ICAM-1,VCAM-1,E选择素)及内皮细胞-白细胞粘附分子1(ELAM1),产生继发炎症介质的酶(如INOS,COX
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