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声明硕士学位论文 C 反应 蛋白与心血管疾病相关性的研究进展 是本人在成都中医药大学攻读硕/博士学位期间在导师指导下完成的，该论文涉及的有关知识产权归成都中医药大学所有。有关该学位论文成 果的开发、转让、论文发表等，均需征得导师和成都中医药大学同意。硕 士 生 签 名： 导 师 签 名：年月日C反应蛋白与心血管疾病相关性的研究进展 引言： C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）被公认为是最有价值的急性时相反应 蛋白，它的升高可以提示许多炎症事件的发生，因此，很久以来被广泛应用于临床 感染性疾病的检测。近年来有研究者发现，炎症在动脉粥样硬化（atherosclerotic， AS）的起始、形成、发展过程中扮演了重要的角色，所以CRP这个极其灵敏的炎症指 标在各种类型心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）中得到了广泛地应用。 1. C反应蛋白的生化特性及测定方法 CRP是由Tillet和Francis于1930年在一些急性病患者的血清中发现的，因为它 能和肺炎链球菌的荚膜C多糖起沉淀反应而得名，是非特异性炎症反应最主要、最敏 感的标志物之一。 1.1. CRP的结构及作用 Shrive等[1]应用30nm分辨率的X射线晶体衍射试验证实，CRP是由5个分子量为 23kD的相同亚基非对称性围成的一种中心孔状五聚体。每个亚基中有2个Ca2+结合位 点，亚基的识别和结合位点均位于两端，近似排列于2个平面上。一个识别面含有磷 酸胆碱（phosphorylcholine，PCH）结合位点，另一个结合面含有补体C1q和免疫球 蛋白受体结合位点。CRP对PCH识别和对C1q的结合均呈Ca2+依赖性。PCH广泛分布于细 菌荚膜、G+菌磷壁酸、G-菌脂多糖和其它一些微生物上，同时也是细胞膜磷脂和血浆 脂蛋白的组成成分。CRP在体内有2条作用途径：（1）补体激活途径：CRP在识别PCH 后自身构象发生改变，结合面的C1q结合位点暴露，通过经典途径激活补体[2]，这样 CRP通过形成膜攻击复合体或补体介导的调理作用来消除病原微生物、机体损伤或坏 死的细胞。（2）经CRP受体介导的途径：细胞上存在CRP受体，CRP与其结合后可抑制中性粒细胞活性下调急性期炎症反应，激活单核巨噬细胞上调慢性期炎症反应。这种途径为CRP参与存在慢性炎症过程的动脉粥样硬化以及动脉粥样硬化病理学过 程中几乎没有中性粒细胞浸润提供了一种解释。 1.2. CRP的合成与释放 CRP是在感染、炎症或组织损伤时，机体血浆浓度迅速升高的一种天然免疫反应 蛋白，CRP合成和降解主要在肝脏进行（1～19mg/d）。近年来发现CRP不仅产生于肝 脏，还产生于呼吸道上皮细胞[3]、肾上皮细胞[4]、神经细胞[5]甚至是受到炎症侵害的 血管平滑肌细胞上[6]。在生理条件下，体内CRP以低速率合成，以较高的亲和力与内 质网相连；急性炎症时，CRP在白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子诱导下表达急速上 调，内质网结合处CRP构象发生改变，与内质网亲和力下降而释放，血浆CRP浓度急 剧增高，甚至可达生理浓度的1000倍，随后CRP又快速恢复至生理浓度（平均为0.8 μg/ml）。 1.3. CRP的测定方法 以往CRP的检测基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检测能力在3～5mg/L以 上，这对于检测活动性感染绰绰有余，但对于健康人群心血管事件危险评估中微量 CRP的变化的检测则显得力不从心。近年来，采用ELISA和乳胶增强免疫散射或透射 比浊技术，使得 CRP的检测 能力提高到0.15mg/L[7] ， ELISA方法甚至可以检测到 0.007mg/L浓度的CRP[8] ，故称高敏感C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）。另外，为适应在患者身边作CRP监测的需要，还出现了用于床边 试验（POCT）的小型全血CRP测定仪及商品试剂盒，该方法灵敏特异，可用末梢血， 患者易接受，可随身携带，操作简便，5分钟即可获得结果[9]。 2. 炎症、C反应蛋白和动脉粥样硬化 越来越多的临床和实验室证据表明，动脉粥样硬化的形成是由于动脉内膜损伤 而引起炎症-纤维增生性反应的结果。CRP是一种急性时相反应蛋白，最初认为CRP 仅仅作为血管炎症的一个标记物在动脉粥样硬化斑块的形成中发挥作用。但最近的 研究已经证明除此之外，它还起到了更为主动的作用：它参与动脉粥样硬化的形成 过程，包括内皮细胞功能障碍、单核细胞黏附、泡沫细胞形成和平滑肌细胞的迁移、增殖以及纤维帽的形成[10]（图1）。hsCRP的作用机制如下： 2.1. 内皮功能障碍 内皮功能障碍在动脉粥样硬化疾病早期即可出现，主要表现为血管内皮表面黏