dbcamp对放射激活小胶质细胞bv2表型影响word格式论文.docxVIP

英文缩略词表英文缩写英文全称中文名称RIBradiation-induced injury of brain放射性脑损伤WBIwhole brain irradiation全脑放疗db-cAMPdibutyryl-cAMP双丁酰环磷腺苷VIPvasoactive intestinal peptide血管活性肠肽AP-1activator protein-1活化蛋白 1PAMPspathogen-associated molecular patterns病原体相关分子模式NPCneural progenitor cells神经前体细胞iNOSInducible nitric oxide synthase诱导型一氧化氮合酶MSmultiple sclerosis多发性硬化PDParkinson disease帕金森病ADAlzheimers disease阿耳茨海默(氏)病独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于保密□ ，在年解密后适用本授权书。不保密□。（请在以上方框内打“√” ）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日前 言脑转移是恶性肿瘤治疗失败的常见原因之一，约10%~30%的癌症患者在病程中出 现脑转移，脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤[1-2]。随着社会人口老龄化，癌症发病率 增高，诊断技术的提高以及患者生存期的延长，预计脑转移瘤的发病率将更高[1]。全脑 放疗(whole brain irradiation , WBI)是脑转移瘤的主要治疗手段，尽管确切数字不详， 有人认为，美国每年有17万例患者需要接受WBI[3-4]。WBI不可避免正常脑组织的损伤， 其中以晚期迟发性损伤最为严重，呈进行性加重，不可逆转。WBI六个月后，50%的成 人患者及100%的儿童患者出现进行性认知功能障碍[5]，表现为注意力不能集中、学习 障碍、记忆减退或消失，严重者有明显的痴呆。因缺乏有效的防治方法，严重影响患者 的生活质量。传统的观念认为：晚反应组织的损伤与特定克隆源性靶细胞如实质细胞或者血管靶 细胞的死亡有关[6-7]。而近来研究表明，放射性损伤涉及复杂的细胞内，以及不同类型 细胞间的相互作用(在脑组织包括星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元等)[8]。尽管放射 性脑损伤的细胞分子机制还不完全清楚，实验研究表明，放射后小胶质细胞快速并持续 地激活，由其介导的慢性炎症反应[9]和神经发生受抑制[10]是晚期迟发性损伤的主要原 因。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的固有巨噬细胞和免疫监视细胞，它们构成CNS 的第一道防线，在免疫炎症反应起重要作用[11]。在损伤发生的早期，小胶质细胞激活是 机体促进损伤修复的保护性机制[12]。但小胶质细胞的持续活化，往往导致CNS炎症持续 存在[13]。活化的小胶质细胞与多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、阿耳茨海默(氏)病（AD） 等多种神经退行性病变密切相关[13]。巨噬细胞的异质性和表型可塑性很大，在不同的微环境下功能差异显著[14]。根据功 能状态的不同，巨噬细胞通常被分为M1型和M2型[14-15] 。M1型也被称为经典激活型， 通常高表达促炎因子和氧化代谢产物，引起正常组织的损伤；M2型即选择性激活型， 抑制免疫炎症反应，促进组织修复[16]。和其它组织中的巨噬细胞相比，关于小胶质细胞 亚型的报道很少，而近来对体外培养的小胶质细胞株MMGT12和来源于PS1xAPP小鼠 AD模型的海马小胶质细胞研究提示：小胶质细胞也可分化为M1和M2型[17-18]。也有研究显示，小鼠脊髓损伤模型中同时存在M1型和M2型小胶质细胞；微阵点定量分析M1型和M2型分子标记以及轴突损伤后再生的功能实验发现，M2型短暂的抗炎和神经保护 反应很快被M1型的神经毒性反应取代[19]。在PS1xAPP小鼠AD模型中可见类似的由选择 性激活到经典型激活的转变，呈年龄依赖性[18]。这可能是神经退行性病变中普便存在的 现象。因此，能诱导促炎的M1型小胶质细胞向抗炎的M2型转变的化合物，有望成为缓 解CNS炎症