伊马替尼治疗CML患.pptVIP

伊马替尼治疗CML患者的历程和监测 概 要 慢性髓细胞性白血病：道路曲折，前途光明？ 目前CML的治疗 疗效的监测 伊马替尼的耐药 发病机制 1960年，首次发现CML的病变基础是第22号染色体发生异常。 1973年，发现Ph染色体是由于第9号和第22号染色体长臂发生易位t（9,22）(q34;q11)。 1990年，证实BCR/ABL融合蛋白中ABL酪氨酸激酶功能失调是CML发生的基本病理 。 CML疗效标准 治 疗 1959年，首次应用白消安，属烷化剂，为细胞周期非特异性药物。 1972年，羟基脲被发明，是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，是S期周期特异性药物。 70年代中期，西雅图小组报道采用异基因造血干细胞移植后CML患者体内Ph阳性细胞克隆会消失。 80年代早期，α干扰素治疗成为标准治疗药物。 治 疗 20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。从而开创了小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。 甲磺酸伊马替尼（Im）：是一种强有力的bcr/abl基因产物抑制剂，能竞争性地抑制ATP或底物与酪氨酸激酶催化中心结合，阻止酪氨酸激酶活化而发挥靶向作用。 目前的CML治疗 2001年5月在美国FDA经快通道批准IM用于治疗IFNa 失效或不耐受的CML-CP和进展期CML。 2001年开始了国际随机临床III期试验（IRIS），对比IM（400mg/天）与IFNa + Ara-C（IFNa 500万单位/天/M2皮下注射+ Ara-C 20mg(H)q.d. X 10天/月）治疗初诊未经治疗的CML-CP各553例。 2006年Druker等报道IRIS随访5年结果 2007年美国血液学年会上分析IRIS 6年结果,认为IM初期患者是一个杂合群体，约20%可能进展。 目前的CML治疗 目前，格列卫被批准用于慢性粒细胞白血病(CML)所有阶段的病人 IM治疗CML-AP与BP疗效远不理想 AP期患者仍有约1/3可获得CCyR, 不能达到此标准但获CHR者应尽早换用二代TKIs或考虑Allo-SCT。对BP者，一旦获得CHR即应考虑Allo-SCT。 目前的CML治疗 理想的做法是大部分初发患者采用400mg伊马替尼的标准治疗，部分20%-30%初发患者需要接受其它治疗。 鉴别出这类高危患者的主要方法在有限时间内监测其白血病细胞负荷降低程度来预测其疾病进展风险。 伊马替尼治疗期间疾病的监测 体检 全血细胞计数 骨髓中期细胞染色体核型 定量PCR检测BCR-ABL 伊马替尼治疗期间疾病的监测 FISH检测BCR-ABL（外周血） 定性PCR（低敏感性）检测BCR-ABL BCR-ABL激酶突变筛查 伊马替尼血浆水平 疗 效 NCCN指南推荐新诊断的CP-CML患者，初始治疗用甲磺酸伊马替尼标准剂量400mg qd（I类推荐）。 治疗效果： 显效：对伊马替尼效果显著 部分有效：继续使用，可能需要调整 无效：改变治疗策略 疗 效 疗 效 耐 药 原发性伊马替尼耐药：开始治疗后一段限定时间内不能达到某种程度缓解。 继发性伊马替尼耐药：治疗过程中任何时间明确发生了白血病细胞负荷增加。 机制 BCR-ABL基因扩增或高表达 BCR-ABL区点突变 耐 药 提前预测药效的方法 Sokal评分 治疗早期肿瘤负荷的下降 伊马替尼治疗后BCR/ABL基因拷贝数的下降 OCT-1的表达和活性 MDR1基因表型 总 结 CML是一种造血干细胞疾病，特征是存在9号染色体和22号染色体易位产生的Ph染色体[t(9;22)]。 甲磺酸伊马替尼的出现使开创了CML治疗的新纪元。细胞遗传学和PCR监测对评估患者对治疗的反应至关重要。 对新诊断CML慢性期患者甲磺酸伊马替尼被推荐为一线治疗，标准起始剂量为400mg qd。复发的患者如果可以耐受，可以使用更高的剂量。 总 结 治疗失败时首先确定患者的依从性，再完善相关全面检测。 对伊马替尼治疗中进展至加速期或伊马替尼耐药的慢性期患者，可以选择应用达沙替尼或尼罗替尼。 伊马替尼治疗后未达到完全反应或无反应的患者，以及疾病进展的患者需要进行异基因SCT。 IRIS随访5年的结果 1. IM耐受性好：382/506例（69%）患者仍保留在IM组，而IFNa组中只存留3%(16/359例), ?IFNa组中65%已转至IM组。 2. 连续治疗2年后IM毒副作用减少：多出现于治疗初期，以1和2级居多，可耐受或可控制。 3. 连续治疗4年IM的遗传学与分子学效应增强。 4. IM治疗5年中15%失效或进展，第2年是高峰。 IRIS随访5