GnRH-a在子宫内膜异位症治疗中的应用.docVIP

GnRH-a在子宫内膜异位症治疗中的应用 【关键词】GnRH-a 子宫内膜异位症（内异症）是雌激素依赖性妇科疾病，症状顽固、反复复发，在不孕症妇女中发病率在25%～40%之间，在有生育使的妇女中，发病率约为2%～5% ［1］ 。卵巢切除术固然是根治措施，但它毕竟是最后的无奈之举。因此，人们试图寻找一种可逆的“药物去势”措施。在促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）进入临床之前，丹那唑由于有确切的疗效而成为治疗内异症的代表药物，但其明显的雄激素类副作用使很多患者难以耐受。1982年，Melˉdrum等首次报道用长效GnRH-a治疗内异症获得初步疗效，随后大量的研究表明，应用GnRH-a可使垂体GnRH受体降调节，继而抑制卵巢激素的产生，这种低雌激素状态成为内异症治疗较新的治疗方法。 1 GnRH-a的作用机制 GnRH-a是合成的10肽GnRH衍生物，是GnRH的同功异构体，通过改变GnRH肽链上的第6位和（或）第10位氨基酸的结构，形成不同的GnRH-a复合物，由于其分子结构的改变，增强了其与GnRH受体亲和力以及对酶分解的耐受性，效力通常比天然的GnRH高100倍，半衰期长。GnRH-a对垂体有双相作用，GnRH-a在小剂量、脉冲性输入时，可激发垂体功能，促进LH释放，诱发排卵;大剂量长期输入GnRH-a时，GnRH-a将占据垂体大部分GnRH受体，随后内在化开始刺激FSH和LH分泌及性激素合成，因此在应用初期可出现FSH/LH峰，引起雌激素水平的升高，5～10天后，GnRH-a的持续使用使GnRH受体显著减少，导致垂体促性腺激素的减量调节和垂体脱敏作用，于是对GnRH-a或天然GnRH失去反应。结果FSH和LH分泌迅速下降，作用类似“药物性卵巢切除术”，导致低促性腺激素血症、低雌激素血症，血清雌二醇（E 2 ）浓度在治疗开始1个月降至绝经期水平并在继续治疗期间保持抑制状态。可使异位的子宫内膜萎缩。 2 常用制剂及用法 GnRH-a通过鼻内、皮下或肌肉给药，口服无效。制剂有长效类和短效类。GnRH-a诱导的低雌激素程度主要与药物的剂量及给药的途径有关，长效制剂血清E 2 较低，约15～20pg/ml，而喷鼻式的短效制剂血清E 2 大约20～40pg/ml ［2］ 。最初用此类药物时，在月经开始时或黄体中期给药。黄体中期给药可减少应用此药时的反跳效应，有利于卵巢抑制，然而有可能会在早孕给药，故应主张避孕。 2.1 长效GnRH-a （1）戈舍瑞林（goserelin），商品名诺雷得（zoladex），3.6mg，皮下注射，每28天1次;（2）亮丙瑞林（lupron），3.75mg，肌内注射，每月1次;（3）曲普瑞林（tripˉtorelin），3.75mg，肌内注射，每4周1次。 2.2 短效GnRH-a （1）布舍瑞林（buserelin），900～1200μg/d，喷鼻;或200～400μg/d，皮下注射;（2）那法瑞林（nafarelin）喷鼻，每次200μg，每天2次;（3）亮丙瑞林（lupron），1mg/d，皮下注射;（4）阿拉瑞林（alarelin），150μg/d，肌内注射，系国产制剂。 3 疗效 药物治疗内异症的指征是疼痛和不孕，因此评价其有效性应依赖于症状的缓解、异位内膜病灶的消退及妊娠率的改善。1982年Meldrum等首次应用GnRH-a治疗内异症，D-Trp6 -Pro 9 -net，100μg/d，皮下注射，患者症状完全消失。自此以后，各种GnRH-a的研究逐渐开展深入。研究表明，GnRH-a治疗内异症的症状改善率为85%～90%，腹腔镜下病灶改善率为50%～80%，妊娠率为40%～60%，复发率为16%～59%。由于丹那唑是目前治疗内异症最普遍应用且公认有效的药物，因此比较GnRH-a与丹那唑的疗效和副反应为大多数学者所关注。几个多中心、随机、双盲临床试验比较观察两者的临床结果，GnRH-a的疗效较丹那唑好，至少与丹那唑相当，但副作用较丹那唑轻。据北美37家医疗中心对内异症315例随机分组观察。用goserelin和丹那唑治疗，所有患者的症状评分（痛经、性交痛、盆腔痛）和盆腔体征评分（盆腔硬结、盆腔触痛）均明显降低。按美国不孕学会修订（R-AFS）的分类评分，goserlin组平均减少53%，丹那唑平均减少33%，gosereline组治疗成功者（R-AFS）评分降低为58.2%，丹那唑组为41.4%;gosereline组中2.9%的患者、丹那唑组12.1%的患者因药物副作用而停止用药。 3.1 症状的缓解 痛经是最先得到缓解的症状，而且在用药期间几乎100%的病人痛经消失。盆腔疼痛往往在2个月后缓解，性交痛的明显改善则需要3～4个月的时间。 3.2 病灶的退变治疗前后进行二次腹腔镜检查