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多囊卵巢综合征动物模型的研究现状 作者：孟繁玉,蒋彦 单位：050011 河北省石家庄市第四医院生殖医学中心 【关键词】 雄激素诱导 PCOS是以卵巢形态学改变为基础、伴雄激素过多的无排卵症候群。因其涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及遗传等诸多因素，生化改变、发病机制及临床表现有高度的异质性，病因尚未阐明，成为妇科内分泌领域内最复杂的研究热点［1］。本综述探讨五种PCOS动物模型。主要讨论卵巢形态，血LH、雌二醇（E2）和雄激素水平及其与PCOS的相似性。建立模型的主要目的是研究PCOS卵巢形态学变化和内分泌改变，鉴于PCOS动物模型无法包括PCOS所有的病理情况，应根据研究的侧重点不同选择不同的动物模型［2］。 1 雄激素诱导动物模型及相关研究 女性体内的雄激素主要有雄烯二酮（A）、睾酮(T)、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）以及双氢睾酮（DHT）。A和T绝大部分来源于卵巢和肾上腺；DHT则是T经局部皮肤中的5alpha;还原酶作用转化而来。Abbott等［3］观察了出生前雄激素化的绵羊和恒河猴，提出PCOS可能起源于青春期或以前，卵巢先天性分泌过多的雄激素的假说。 1.1 睾酮 Sun等［4］在给SD雌性大鼠6、7、8、9、10日龄分别注射睾酮后发现9日龄组引起70%持续性高雄激素不排卵性不孕（9dASR），并有明显摄食量增多和肥胖现象。血LH、FSH水平低下，瘦素、胰岛素、C肽、T、A、DHEA水平均明显升高，E2水平正常或升高，血T/E2比值明显升高，胰岛素释放实验明显升高与胰腺的雄激素受体mRNA（ARmRNA）表达明显增加之间呈正相关。卵巢重量明显减轻，这些现象近似临床上PCOS病尤其是高胰岛素肥胖型的PCOS患者的表现。 近年来，孙斐等［5］报道了9dASR的下丘脑在调节生殖与肥胖中的研究工作，首先用双标免疫学法和双标分子原位杂交法等发现正常雌性大鼠弓状核内前阿黑皮素原（POMC）神经元上有AR与ER的表达，神经肽Y（NPY）神经元上有ER和瘦素长相受体（obRb）表达， NPY与POMC神经元纤维有突触连系。9dASR弓状核内ARmRNA表达比正常大鼠明显升高，弓状核头、中、尾部ERmRAN表达明显降低，并伴有局部POMCmRAN与NPY表达的明显升高，以及弓状核正中隆突的GnRH表达明显下降。弓状核内obRbmRNA表达显著降低，提示9dASR血雄激素的升高不仅在周围导致胰腺ARmRNA上调出现高胰岛素血症/胰岛素拮抗干扰了体内代谢生殖内分泌的系列作用，而且在伴发的雌激素水平相对低（T/E2比值升高）的情况下通过在弓状核内上调AR和降调ER，促使中枢调控摄食和生殖的信息POMC和NPY过度分泌，导致9dASR过度摄食、肥胖与GnRH分泌受抑制，肥胖中瘦素的分泌过多引起瘦素拮抗，中枢obRb受体过低又促使更多的NPY分泌，因此9dASR在高睾酮的作用下引起高胰岛素/胰岛素拮抗和高瘦素/瘦素拮抗二个恶性循环，为其肥胖与生殖功能低下提供了依据。这只是为探索PCOS的发病机理从动物模型中初步得出神经内分泌代谢网络失控的概念，如何深入说明PCOS的核心和异质性表现尚待大量研究，但9dASR的确是一个对PCOS有研究价值的动物模型［6］。 1.2 DHEA 选择23日龄幼年SD清洁雌性大鼠，实验组皮下注射DHEA 6 mg/100 gbull;d+0.2 ml注射用油剂，连续注射20 d，建立DHEA诱导的大鼠PCOS模型。对照组在同期皮下注射0.2 ml注射用油剂［7］。 实验组卵巢重量显著高于对照组(Plt;0.05)。实验组卵巢呈多囊样改变,有70%(14/20)的卵巢未见黄体形成,而对照组仅占15%(3/20)。卵泡直径显微测量实验组闭锁卵泡平均直径明显大于对照组(Plt;0.05)。实验组血清T、E2和空腹血糖水平明显高于对照组(P均lt;0.05)。空腹及服糖后2h血胰岛素水平非常显著高于对照组(Plt;0.001)。空腹血胰岛素与空腹血糖乘积的倒数(1/FINStimes;FGC)显著高于对照组(Plt;0.01)。DHEA诱导SD幼年雌性大鼠PCOS动物模型卵巢病理改变及血内分泌改变与PCOS病人相似,并存在胰岛素抵抗现象,是较理想的PCOS模型。 Lee等［8，9］以DHEA皮下注射诱导SD雌性大鼠PCOS动物模型的研究，表现为双侧卵巢多囊样改变，血性激素改变与PCOS病人相似。DHEA在卵泡膜细胞内可能经Delta;5途径促进睾酮的合成，使血睾酮水平升高。DHEA刺激早卵泡期卵泡颗粒细胞黄素化［9］。组织学显示PCOS患者双侧卵巢成多囊性改变，卵泡发育障碍，研究显示多囊卵巢卵泡发育障碍可能与颗粒细胞调亡有关［10］。 检测DHEA诱导的大鼠多囊卵巢（