时辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics讲解课件.pptVIP

时辰药物代谢动力学Chronopharmacokinetics 时辰药物代谢动力学 时辰药动学简介 药物体内过程的时间节律 时辰药代动力学研究的方法学问题 时辰药物动力学与合理用药 1.时辰药物代谢动力学 1.1定义：是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的科学，是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。它主要研究药物浓度-时间规律及由此得出的各种药物动力学参数，如血药浓度、半衰期、曲线下面积、表观分布容积、达峰时间、吸收速率常数等 1.2 许多人体和动物试验研究证明，几乎 每项生理功能都有近似昼夜节律(由内在 的生物钟所驱使) 。 循环系统：血流、 心搏出量、外周阻力、 一些激素(可的松、胰岛素、催乳素、肾素等) 的血浆浓度、c AMP 的血浆浓度、血液的粘稠度和聚合力、溶解纤维蛋白酶的活性以及电解质血浆蛋白、酶葡萄糖的血浆浓度、白细胞、红细胞。 肺的功能 : 每分钟吸气量、一秒用力呼气容积等 肝的功能 : 代谢、血流量、首过效应 肾的功能 : 肾小球滤过、 肾血流量、 pH 值、 尿量、 电解质排泄 胃酸的分泌同样随时间段的不同而分泌量也有所改变, 患有胃溃疡的病人与正常人一样在近傍晚时胃酸分泌量最多。 某些疾病症状的出现和发作在24h内也不是 随意的。例如，相关实验证明哮喘在夜间发作机会比其他时间发作更频繁 2.药物体内过程的时间节律 吸收 排泄 分布 代谢 2.1 吸收（Absorbtion）与时辰节律 药物的吸收机制包括被动扩散、易化扩散、主动转运、饱饮和通道滤过。而被动扩散是其中最重要的一种方式。 影响吸收时辰节律性的可能因素 胃液的pH及胃液分泌量 胃排空和肠蠕动 晚间的排空速率较白天低 小肠蠕动晚间慢，白天快 药物的脂溶性和水溶性 脂溶性强的药物晚间吸收快（大鼠） 水溶性无变化 吸收部位的血容量 例如，口服吲哚美辛早晨 7 时比19时服药 血浓度值要高得多, 为使病人易于耐受, 又 考虑机体对吲哚美辛感受性晚间稍差, 所以 每日总量不宜分几次平均给予, 晚间宜酌情增加 用量。 β- 甲基地高辛在 10时口服, 血浓度上升较慢, 峰值较低, 但可达最高生物利用度, 如15-16时给药, 血药浓度峰值可达最高。 服用铁剂的患者, 19 时给药 较 7 时给药吸收率可增加一倍; 服用茶碱以清晨 1 时吸收率最大, 但以上午 7 时服用血药浓度值最高。 普萘洛尔于男性试验者口服, 下午2时服用血药浓度 值最低。 口服给药的吸收率受胃肠道多种因素影响, 与进食时间有密切关系, 这也是产生昼夜节律的一个重要因素。 2.2分布（distribution）与时辰节律 活动期表观分布容积减少，休息期增大 影响分布时辰节律性的可能因素 血容量和组织器官血流量 活动期增大，休息期减少 组织细胞膜的通透性 利多卡因在红细胞中22时最高，4时最低 血浆蛋白结合 泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高 细胞外液的pH 夜间细胞外液的pH低 药物理化特性 脂溶性药物在血浆、肺、脑的初始浓 度有昼夜节律性变化 药物被吸收入体内后，与血浆蛋白结合形 成复合物暂时失去活性， 只有成为游离型 才能发挥药理作用。 影响结合率因素：温度、 p H 、药物理化 性质以及血浆蛋白的浓度。理论上讲，各个 因素都有时间节律性。 血浆中游离型苯妥英丙戊酸最高浓度出现在早晨 2 :00 ~ 6 :00 间， 而游离型地西泮最低浓度则在 早晨出现。原因主要是血浆蛋白的量在不同的时间段存在差异，至于药物与血浆蛋白亲和的影响，还未见报道。 研究药物与血浆蛋白( 结合率在 80% 以上) 的时间性变化, 只对高结合率药物具有重要的现实 意义 血浆蛋白结合 2.3 代谢（metabolism）与时辰节律 肝血流量 在8：00最高，14：00最低 肝血流量 肝清除率 肝药酶 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 肝脏酶活性在2：00高，在14：00低 消除速率高的药代谢-------肝血流 （利多卡因、普 萘洛尔） 消除速率较低的 药物 ------肝药酶活性 许 多亲脂性药物代谢受上述两种因素影响 磺胺类药物 16 时给药，血浆峰浓度较其他时间高，乙酰化率也高，而在4时、14时和20 时服药则乙酰化率很低。 早晨 6 时服用阿司匹林，其消除减慢，半衰期相应延长，药效也增高， 而于 18~ 22 时服用该药则效果较差 2.4排