激素药物化学.pptx

第一节 甾体激素一、概述发展-化学时代（1903-1940）甾体的分离提纯，阐明结构– 1923年，卵巢的提取物能使哺乳动物动情– 1932年，从腺体中获得雌酮、雌二醇– 1934年，黄体酮– 1935年，睾丸素－早期：处理15 000升尿， 15mg雄甾酮 20 000母猪卵巢， 20mg黄体酮发展-治疗时代（1940-）－40年代，从薯芋皂甙元半合成－1949年，可的松能治疗类风湿性关节炎－50，60年代，高速发展期—微生物转化法、甾体避孕药－70年代，全合成的18-甲基炔诺酮－80年代以后，发展放缓孕激素受体拮抗剂－－米非司酮激素拮抗剂：抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等1217131611CD1910152148AB37564甾体药物的基本骨架A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象六个手性中心天然存在的甾体激素均为5-α系。5α-系的构象式 ：四个环全部为反式稠合：A/B环为顺式稠合5β-系的构象式甾体激素分类雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5 巛田雌性激素雄性激素蛋白同化激素孕激素糖皮质激素盐皮质激素甾体激素分类甾体激素雌甾烷雄性激素性激素雄甾烷肾上腺皮质激素孕甾烷甾体化合物命名规则：①β-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； α-表示取代基处于环下方，用虚线连接。②“去甲基” 表示比原母核失去一个甲基 “降” 表示环缩小一个碳原子； “高” 表示环扩大一个碳原子。③双键的位次可用阿拉伯数字表示，也可用“Δ”来表示， 如Δ1，4表示l位和2位、4位和5位之间各有一个双键； Δ5（10）表示5位和10位之间含有一个双键。氢化可的松11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇炔诺酮17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮二、 雌激素和抗雌激素（一）甾体雌激素 雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。生理活性比＝ 1：0.1：0.0 3 雌甾烷母核（18-甲基） A环芳构化结构特点：雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇结构特点： 以雌甾烷为母核 A环芳构化 3，17β-二醇雌二醇体内代谢失活途径3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯16 α-羟基化雌二醇在10-10mol/L就表现出对靶部位的作用雌激素的结构改造：1、延效酯化和醚化，3和/或17位2、口服17 α 引入乙炔基，增加位阻延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理口服： 17 α 引入乙炔基炔雌醇口服活性是雌二醇的10~20倍 延效、口服：炔雌醚尼尔雌醇 雌激素活性小于炔雌醚–口服一片5mg可延效一个月–药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用我国开发结合雌激素由孕马尿中提取，以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占50-63%及22.5-32.5%）尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐（二）非甾体雌激素雌激素结构活性的基本要求 Schueler（1946年）提出??刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，分子宽度应为0.388nm人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物反式己烯雌酚（E）-4,4′-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚 结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性制剂口服有效，多制成口服片剂应用,也有将它溶在植物油中制成油针剂己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌–癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性–钠盐可制成静脉注射剂一些人工合成雌激素结构类型：雌激素结构活性的基本要求刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在1.45nm分子宽度应为0.388nm。1.45nm0.72nm构效关系1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相距1.45nm。2. 天然雌激素的共有结构是：A环为芳环、C10无角甲基、C3酚羟基和C17含氧功能基。3. 17-羟基β-构型的活性高于α-构型。4. 17α位引入甲基或乙炔基，效力增强且可口服。5. 3或17位引入酯键有延长疗效的作用。雌激素的副作用常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性