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剂量补偿效应及机制 目录 剂量补偿效应的定义 所谓剂量补偿效应指的是在XY性别决定机制的生物中，使性连锁基因在两种性别中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应。也就是说，在雌性和雄性细胞里，由X染色体基因编码产生的酶或其他蛋白质产物在数量上相等或近乎相等。 一般来讲： 在性染色体决定性别的生物中，雄性和雌性个体的细胞内含有两份同样拷贝的常染色体，而性染色体则含量不同，如XY型性别决定中，雌性含有两份X，而雄性则只有一份X。在哺乳动物包括人在内，常染色体数目增加的个体常常是致死的，而性染色体数目的增加则多只影响个体的正常发育，譬如说带有1，2，3甚至4个拷贝X染色体的人体仍然是可以存活的。这也就是说，在哺乳动物中一定存在一种机制可以补偿X染色体的超量，这种机制叫剂量补偿效应(dosage compensation effect)。 剂量补偿的机制 剂量补偿有两种机制，在不同生物中不同： 一种是调节X染色体的转录速率； 一种是使雌性细胞中的一条X染色体失活。 调节X染色体的转录速率机制： 果蝇雌性细胞中的两条X染色体都是有活性的，但它们的转录速率只是雄性细胞里单条X染色体的转录速率的50%，因此，雌性和雄性细胞里X染色体的基因产物在量上是相近的。果蝇的剂量补偿效应主要是通过Sxl蛋白阻止雌性X染色体的过度转录来调节的。 如下图： 在果蝇中通过Sxl基因对剂量补偿的调控 在雌性果蝇中， X:A(Autosome)＝1的比例所提供的信号和母体基因激活sxl基因，它使msl-2(male-specific lethal effect，为4个雄性致死效应基因msl-1、msl-2、msl-3、mle中的1个)的RNA不能适当的剪接，结果产生无效的Msl-2蛋白，从而不能使其它的msl基因激活，这样X染色体就以基础水平转录；而在雄性中，X:A＝0.5，Sxl基因关闭，这时msl-2可不受干扰从而正确剪接，产生有活性的Msl-2蛋白，从而进一步激活其它的msl(maleless)基因，使X染色体高水平转录，这样雄果蝇虽然只有一条X染色体，但表达的量与雌果蝇二条X染色体表达的量相近，达到剂量平衡。 由于msl-1、msl-2、msl-3基因位于第二号染色体上，mle位于第三号染色体上，当常染色体套数增加时，msls的产量也随之增加，对X染色体表达的促进作用也更强，因此超雄(1X:3A)X染色体的活性比正常的雄性(1X:2A)更高。 哺乳动物中X染色体的失活示意图 巴氏小体 早在1949年Murray Barr等人发现在雌猫的神经细胞间期核中有一个染色很深的染色质小体，而雄猫中没有。后来在大部分正常女性表皮口腔颊膜，羊水等许多组织的间期核中也找到一个特征性的、浓缩的染色质小体，而正常男性无。由于这种染色质小体与性别及X染色体数目有关，所以称为性染色质体(sex-chromatin body)，又名巴氏小体(Barr body)，这是一种高度浓缩的、惰性的、X染色体异染色质化的小体 。 正常男性(XY)和女性(XX)的细胞核，箭头示女性核中的巴氏小体（它就是失活的X染色体 ） Lyon假说 细胞学的研究发现Barr小体的数目正好是X染色体数目减l，XXX女人和XXXY男人的体细胞间期核中有两个Barr小体；XXXX女人中有3个Barr小体。也就是说在所有超过一条X染色体的个体体细胞中只有一条X染色体是有活性的。 这一概念是Mary Lyon于1961年提出的，因此也称为Lyon假说(Lyon hypothesis)，其主要内容是： (1)巴氏小体是遗传上失活（或大部分失活）的X染色体。也就是说，在正常雌性哺乳动物的体细胞中，只有一条X染色体在遗传上是有活性的，这样就保证了染色体为XX的雌性和XY的雄性具有相同的有效基因产物。X染色体失活的过程称为莱昂化(lyonization)。 (2)失活是随机的。在同一哺乳动物的体细胞中，有些细胞里父源的X染色体失活；另一些细胞里，则是母源的X染色体失活 。 巴氏小体的失活是随机的 (3)失活发生在胚胎发育的早期，例如人类，在胚胎发育第16天时(合子细胞增殖到5000-6000个细胞时)发生失活。某一个细胞的一条X染色体一旦失活，这个细胞的所有后代细胞中的该X染色体均处于失活状态。 (4)杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体(mosaic)--某些细胞中来自父方的伴性基因表达，某些细胞中来自母方的伴性基因表达，这两类细胞随机地相嵌存在 。 由于X的失活使玳瑁雌猫