hghag方案治疗mdsraeb临床研究-clinical study of hgh ag regimen in treating mdsraeb.docxVIP

细胞不能自我更新,最终耗竭。细胞周期调节基因和p53途径的基因在这一过程中也发挥作用。在老化的造血干细胞自我更新中,特殊途径的作用还不清楚。造血干细胞与干细胞龛紧密相关,移植实验证实在植入成功的小鼠体内,供者骨髓细胞自我更新能力增强,并能使骨髓达到相同增生程度。这就提示造血干细胞能传递信号,上调干细胞龛的数量,以满足造血干细胞自我更新的需要。在小鼠模型中已确定了存在骨内龛和血管内龛。骨内龛是成骨细胞发挥调节干细胞作用的部位。在某些疾病时出现的髓外造血部位,如肝、脾及淋巴结是没有成骨细胞的,证明在这些部位存在血管干细胞龛,其中内皮细胞维持造血干细胞功能。阻断MDS干细胞粘附以及归巢到骨髓龛可能是行之有效的治疗方法。已证实CD44通过影响细胞的归巢能力以及诱导分化可去除AML1干细胞[29]。同样,CXCR4和其趋化因子配体SDF21(CXCL12)的结合,可使MDS造血干祖细胞动员出骨髓。其他调节干细胞行为的配体和受体,如血管生成素1/Tie22,也可成为治疗的靶点。3）基因改变对MDS的影响研究表明,小鼠MDS模型中发现有越来越多地具有MDS特征的基因修饰。其中研究最为清楚的是t(3;21),通常出现在MDS和CML急变患者,导致AML1基因和MDS12EVI1基因融合,产生AML12MDS12EVI1蛋白。大约15%的MDS/AML和46%放疗相关MDS发生AML1基因突变。将AML1(RUNX1)基因突变形式转导到骨髓细胞,并移植给野生型小鼠,建立小鼠模型。大多数小鼠在移植后4～13个月发展成MDS或有类似MDS/AML症状,并表达特异的AML1突变蛋白(AML1D171N)。最终进展到AML的小鼠,由于逆转录病毒插入活化导致EVI21过表达[30]。EVI21与突变AML1蛋白共表达导致AML的发生,进一步证实了在白血病发生过程中这两种蛋白起协同作用。相反,AML1的C末端截短形式能诱导全血细胞减少及红系病态造血,既而进展到RAEB,最终导致AML,在此过程中没有特定的二次打击。也许最有说服力的模型是NUP982HoxD12(NHD)转基因小鼠,VAV启动子表达NHD转基因。这种小鼠经历MDS阶段,伴随多系病态造血和血细胞减少,最终可进展到AML[31]。在MDS患者重现性基因异常中,Ras突变、p53突变和AML1(RUNX1)突变最为常见。活化酪氨酸激酶很少见,除非患者表现更多的增殖特征。TEL2PDGFRβ可在CMML伴有噬酸细胞的患者出现,但在骨髓增殖性疾病中更为常见。在RARS2T和5q2伴有血小板增多的患者中可见到JAK2(V617F)[32]。在MDS和AML已证实Ras突变和AML1突变存在关联,但还没建立相应的小鼠模型。最近报道了应用N2ras突变和Bcl22过表达建立的小鼠模型[33]。而NPM+/-小鼠模型有明显的病态造血,但缺乏贫血表现,也不会发展成白血病。这些小鼠模型都不够理想,Ras突变和Bcl22可能不会同时出现,而MDS也很少出现NPM突变。因此,应该进一步评价所有的小鼠模型以便更为精确地模拟人类的疾病状态。1.3MDS的分类1976年FBA协作组主要根据MDS患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractoryanemia,RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAwithringedsideroblasts,RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAwithexessblasts,RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEBintransformation,RAEB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（chronicmyelomonocyticleukemia,CMML）。2000年WHO提出了新的分型标准，认为骨髓原始细胞达20%即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病（AML），并将CMML归为MDS/MPD（骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病），保留了FBA的RA、RAS、RAEB；并将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常（refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia,RCMD），将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合症；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。目前临床MDS分型中平行使用着FBA和WHO标准。1.4少原始细胞性白血病（伴原始细胞增多的难治性贫血）1963年，人们提出了―冒烟型急性白血病‖这一概念，特指这样一类病人，他们通常在50岁以上骨髓和血液中白血病原始细胞比例很低，分别为5%-30%和0%-10%，即使不进行针对白血病的特殊治疗也可生存数月至数年[34-36]。少原始细胞性白血病现被称为伴原始细胞增多的难