gsk3β在cgns内质网应激反应中的作用分析-role of gsk 3β in endoplasmic reticulum stress response in cgns.docxVIP

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2018-05-29 发布于上海
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gsk3β在cgns内质网应激反应中的作用分析-role of gsk 3β in endoplasmic reticulum stress response in cgns.docx

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gsk3β在cgns内质网应激反应中的作用分析-role of gsk 3β in endoplasmic reticulum stress response in cgns

Therefore,kineticsofAktandJNKactivationweredetectedinCGNsafterTMorDTTtreatment.OurdatashowedthatTMinducedtransientJNKactivationwiththepeakvalueappearingatfiveminutes,andpretreatmentwithJNKinhibitor,SP600125,ledtobothGSK3βandcaspase-3activation.WhileDTTinducedprolongedJNKactivationlastingabout6hourswithnoimplicationinregulationofGSK3βactivationwhenJNKwasinhibited.WefurtherinvestigatedtheroleofGSK3βinERstress-inducedapoptosis.PretreatmentwithGSK3βinhibitor,LiCl,decreasedtheTM-inducedCHOPexpressionandcaspase-3activation,butshowedlesseffectoncaspase-3activationinducedbyDTT,whichsuggestedthattransientJNKactivationisaprotectiveeventinCGNsviaphosphorylationofGSK3βatser-9.Inaddition,wedetectedtheproteinexpressionofproteinphosphatase2A(PP2A).UponTMandDTTtreatment,thelevelsofPP2Aproteinexpressionweredifferentiallyaltered.TMtreatmentresultedinanobviousincreaseofPP2Aexpression,whichwasconsistentwithTM-inducedtransientJNKactivation.Inaword,TM-inducedtransientJNKactivationcontributestoser9-GSK3βphosphorylation,whichinfluencethesurvivalofCGNs.PP2AmayplayaroleinERstress-inducedcellapoptosis.Keywords:CGNs,ERstress,JNK,GSK3βIV独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于保密□，在年解密后适用本授权书。不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日1绪论内质网是真核细胞中的重要的细胞器，是蛋白质合成，修饰和折叠的场所。多种应激，如抑制糖基化，二硫键的还原，钙离子从内质网腔中流失，阻止蛋白质转运到高尔基体以及在内质网中表达突变的蛋白质，都能触发内质网应激后的未折叠蛋白反应（UPR）。这些应激能增强内质网中蛋白质的折叠以及错误折叠蛋白质的降解，并下调蛋白质的合成直至细胞从内质网应激中恢复正常。但是，持续的严重的内质网应激条件下，未折叠蛋白反应不能恢复内质网的功能，最终会导致细胞发生凋亡。1.1内质网应激反应1.1.1内质网功能简介内质网是真核细胞的一种亚细胞器，参与分泌蛋白和膜蛋白以及脂类的合成。内质网包含大量的分子伴侣，凝集素，折叠酶和碳水化合物加工酶来保证二硫键的形成以及糖基化，而二硫键以及糖基化对于保证分泌/膜蛋白的正确折叠以及转运来说是必须的。分子伴侣保证蛋白质处于完全折叠的状态，阻止暴露的疏水氨基酸侧链聚集。折叠酶则催化蛋白质的折叠。内质网质量控制[1,2]的机制能通过分子伴侣将真正完全折叠的蛋白质和错误折叠的蛋白质区别开来。错误折叠的蛋白质经内质网膜反向转运后通过泛素化途径降解。逃避内质网质量控制的错误蛋白质的积累和很多构像