解决直接压片工艺中裂片问题新方法的探讨.doc

解决直接压片工艺中裂片问题新方法的探讨 粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制粒而直接压制成片的工艺。具有工艺简单、节能省时、提高药物的崩解性和溶出度、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，尤其在分散片、口崩片、泡腾片、缓控片等新型制剂中，显示出了不可比拟的优势。随着近年来药用辅料，药用设备以及药用技术的发展，粉末直接压片法巳被越来越多的企业所接受和认可，然而，目前国内片剂生产仍然是以湿法制粒的工艺为主，粉末直接压片工艺的使用率尚不足20%。在实际应用中，越来越多的企业发现:多数品种在小试工艺开发时能试制出合格的样品，但采用相同的处方和工艺参数进行中试或放大生产时，产品质量却发生了变化，出现了粘冲、裂片、片重差异超标、含量不均匀等异常情况。而此时，处方和工艺巳基本定型，或者巳经处于申报状态，改动往往受到诸多因素限制，常常使问题难以解决而最终导致产业化失败，造成了前期研发时人力和物力的极大浪费。本文将结合粉末直接压片的特点，针对分散片、口崩片、泡腾片等新型制剂，独辟蹊径，在压片设备改进方面，探讨在产业化阶段解决裂片问题的新方法。brbr 1、裂片的原因分析brbr 在产业化阶段，裂片是粉末直接压片工艺中最常见的问题之一，片剂受到震动或经放置时从腰间开裂的称为腰裂，从顶部裂开的称为顶裂，二者总称为裂片。对于全粉直接压片，物料的压缩行为主要由所选择的辅料特性所决定，全粉压片中的粉末具有较强的弹性，压成的药片的弹性复原率较高;用旋转压片机压片时，片剂的上、下表面的压力较大。而弹性复原率与压力大小有关，所以在片剂的上、下表面的弹性复原也高，由于片剂的上表面受压时间最短并首先移出模孔，脱离模孔的约束，所以易由顶部裂开。此机理可以科学的指导我们如何选择合适的方法来避免或解决裂片问题，比如:选择塑性强的辅料，来改善粉末的压缩成型性;加人优质润滑剂和助流剂以改变压力分布也是克服裂片问题的有效手段等。从以上的分析可以看出，改善粉末的压缩行为是解决裂片问题的关键，然而，在产业化阶段，辅料的种类和使用量巳经定型，往往受到注册政策的限制而不能随意更改，那么在保证处方和工艺不改变的前提下，如何能够改善压片过程中粉末的可压缩性以及改善压力的分布来克服裂片问题呢？本文将提出一个全新的独特的解决方法，即应用硬脂酸镁外喷雾化装置PKBII（Press—Cammer-Beschichtung）。brbrbr 2、硬脂酸镁外喷雾化装置(PKB2)的介绍brbr 硬脂酸镁外喷雾化装置(pkb2)由德国菲特公司设计，配合菲特压片机使用（见图1)。润滑剂硬脂酸镁装于容器中，双饲料螺旋杆固定在容器的底部，通过挤压作用使硬脂酸镁粉末化，挤压的速度由喷雾速度决定，压缩空气使硬脂酸镁雾化而进人与压片机连接的管道。压缩空气的大小也可以调节使硬脂酸镁达到最佳的雾化状态。随着压片机的运转，硬脂酸镁通过压缩空气的雾化处理，均匀的喷在每个冲的上、下冲表面及中模的内表面，在压片过程中不仅减少了物料与模具表面的摩擦力，同时也改善了压片过程中压力的分布，避免了裂片问题的发生。硬脂酸镁的喷嘴安装在出片器与物料填充区域之间，在喷雾的过程中，同时有相邻的吸嘴吸走多余的硬脂酸镁(见图2)。经过在德国波恩大学的测试结果，米用PKB装置，有效降低了排片力（Ejectionforce)，片剂中的硬脂酸镁含量仅为0.02~0.04%，几乎可以忽略不计。brbrbrbr 3、实例研究brbr 从药学角度考虑，润滑剂硬脂酸镁在片剂中的含量一般约占到0.5%~1.0%，而对于泡腾片和口崩片等新型制剂，硬脂酸镁的量往往需要提高到1.5%甚至更多。虽然增大润滑剂的用量能够有效的降低粉末之间的分子作用力，同时减少物料与模具表面的摩擦力，避免或克服裂片的问题，但由于硬脂酸镁是疏水性物质，片剂中的含量过大，会直接影响到片剂的硬度，延长药片的崩解时间，同时也会影响到服用者的口感，特别是泡腾片，会在水中表面出现一层不溶于水的膜，直接影响到服用者的感官。笔者曾接触到一个泡腾片产品，采用粉末直接压片的工艺，在工艺放大的过程中，发现了严重的裂片现象，处方中内加硬脂酸镁的含量为1.0%，填充剂为乳糖。经测试，未使用PKB装置，出片力达到1500N，出现裂片的同时，压片机在运行过程中冲头出现异响，导致无法正常压片;使用PKB装置后，出片力降低到200N，片子外观良好，压片机运行正常，且未发现有任何裂片。使用PKB装置后，对整个产品的压片过程进行了工艺确认，监测了片剂的硬度、厚度、崩解时限、重量差异以及含量均匀度等质量参数，结果显示产品均符合相关质量要求，且与未使用PKB装置的小试样品并无显著性差异:这是因为PKB装置主要将雾化的硬脂酸镁直接喷到上、下冲以及冲模的表面，吸嘴几乎将所有喷出的硬脂酸