莨菪烷类化合物的合成 对大鼠离体气管m3受体的拮抗活性及组织选择性-antagonistic activity and tissue selectivity of scopolamine compound synthesis on m3 receptor in isolated rat trachea.docxVIP

硕士学位论文 硕士学位论文 莨菪烷类化合物的合成、对大鼠离体气管(M3 受体)的拮抗活性及组织选择性 PAGE PAGE 10 NOH Br N O N O F F Br S O N O HO O S RBX343E48F0 aclidinium bromide 图2 其他针对COPD的M3受体拮抗剂的结构 Figure 2 Structures of other muscarinic M3 antagonists for COPD 由于M受体各亚型大多分布于不同组织和器官，M3受体拮抗剂的低亚型选 择性（M3/M2）将直接影响其对组织的选择性，在临床应用中会引起心跳加快等 副反应。高脂溶性M3受体拮抗剂还会通过血脑屏障，进入中枢，引起头痛等[20]。 而同一组织、器官中会有多种亚型并存，如支气管、小肠平滑肌、瞳孔括约肌、 膀胱逼尿肌以及腮腺、颌下腺等外分泌腺均含有M2和M3受体。 M3受体拮抗剂 的亚型选择性过低会影响其对组织功能紊乱的治疗效果。譬如，用于治疗COPD 的氧托溴铵及异丙托溴铵等低选择性M3受体拮抗剂，在阻断位于平滑肌及腺体 M3受体舒张气管的同时，抑制位于胆碱能神经末梢突触前膜的M2受体，导致内 源性M受体激动剂ACh释放增加，引起矛盾性支气管收缩。此外，M3受体在不同 组织的平滑肌、腺体中都有存在，且在功能上占主导作用，气管（M3）拮抗剂 在临床应用中还会表现出包括口干、腹胀等其它副反应[21]。研究系列气管（M3） 拮抗剂的结构-组织选择性（构选）关系，对高组织选择性气管（M3）拮抗剂的 设计、开发意义重大。 1.1.3 莨菪烷类化合物对心脏（M2）、回肠肌（M3）的拮抗活性及亚型选择性 莨菪烷生物碱是一类以8-氮二环[3.2.1]辛烷（图 3）为母核的化合物，该类 化合物多对M受体具有拮抗活性，并被广泛用于临床或药理学研究[22]。如阿托品、 东莨菪碱用于扩瞳及外科术前准备（图 3），异丙托溴铵、噻托溴铵被用于治疗 COPD。莨菪烷类化合物已成为目前COPD治疗药物的重点开发系列之一。 CH3 N 2 6 3  CH3 N O O  CH2OH C H CH3 N O O O  CH2OH C H 莨菪烷母核 阿托品 东莨菪碱 tropane skeleton atropine scopolamine 图 3 莨菪烷母核及 M 受体拮抗剂阿托品、东莨菪碱的结构 Figure 3 Structures of tropane skeleton and muscarinic antagonists atropine, scopolamine 课题组在前期的研究中，通过离体组织功能实验，研究部分莨菪烷类化合物 对心脏（M2）、回肠肌（M3）的拮抗活性；利用放射配基受体结合竞争实验，测 试目标物与 M2、M3 受体的亲和力，研究其亚型选择性（M3/M2）。发现莨菪烷母 核的 C-3α 位苯酰氧基上取代基团（包括多种酯基、酮基、亚甲基、卤原子等） 的性质改变，直接影响化合物对心脏（M2）、回肠肌（M3）的拮抗活性及亚型选 择性（M3/M2）。N 原子的电正性对回肠肌（M3）的拮抗活性影响大，但对亚型 选择性（M3/M2）的影响较小。6β 位上取代基团通过与 3α-苯酰氧基发生静电和 立体作用，影响化合物对心脏（M2）、回肠肌（M3）的拮抗活性，而且能明显改 变化合物对 M3 受体的亚型选择性（M3/M2）。但到目前为止，对系列莨菪烷类化 合物拮抗气管（M3）作用的研究少见，而对气管（M3）的组织选择性研究还未 见报道。本研究拟在课题组原有工作基础上，在此两方面做一些研究工作。 1.2 课题指导思想 M受体是一种糖蛋白，各亚型的分子量介于51.452-66.127 KDa，由460～590 个氨基酸残基组成[23]。M受体属G蛋白偶联受体，7次跨膜，形成7个跨膜区（TM）、 3个胞外区（o1-o4）和3个胞内区（i1-i4），N-端位于细胞外，C-端位于细胞内。 TM Ⅲ、IV、V、Ⅵ和Ⅶ中的部分氨基酸残基构成一疏水空腔，为M受体正位作 用位点[24]。M受体激动剂ACh、卡巴胆碱（Carbachol）均可与此正位作用位点结 合，调节M受体功能[25, 26]。莨菪烷类M受体拮抗剂阿托品、东莨菪碱、异丙托溴 铵等能进入此疏水空腔，与ACh和Carbachol竞争正位作用位点，对M受体产生拮 抗作用[27-30]。 本研究设计合成的化合物与 COPD 临床治疗药物、M 受体拮抗剂异丙托溴 铵具有共同的莨菪烷母核，且母核 C-3α 位上的取代基团结构相似（都含有苯酰 氧基），在理论上应能与母核一同钻入 M 受体的正位作用空穴，与作用位点上的 相应氨基酸残基发生静电、立体作用，通过与 M 受体