肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展.docVIP

国际肿瘤学杂志2006年1月?1期综述?。肿瘤缺氧及其靶向治疗研究进展陈文艳综述?熊建萍审校????摘要?缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药及肿瘤扩散转移的重要因素。同时，缺氧正逐渐成为肿瘤治疗的一个特异性靶点，如缺氧特异性细胞毒药物、乏氧细胞放射增敏剂，以及利用缺氧诱导目的基因靶向肿瘤组织表达等均展现出可喜的应用前景。????关键词?缺氧;肿瘤;放射疗法;化学疗法????中图分类号?R730.5?文献标识码?A?文章编号?1673-422X(2006)01-0008-04????正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需要;在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需要，产生缺氧(hypoxia?)。缺氧不仅导致肿瘤细胞对辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和转移，是肿瘤预后不良的重要因素。近年来，人们利用缺氧这一肿瘤区别于正常组织的生理特征，探索了一些肿瘤治疗新途径，如肿瘤乏氧细胞增敏剂、乏氧特异性细胞毒药物、缺氧靶向的基因治疗等，正在努力使缺氧变成对肿瘤治疗有利。现综述肿瘤组织缺氧及其产生的机制、缺氧对肿瘤治疗的不利影响以及基金项目作者单位国家自然科学基金资助项目330006南昌，江西医学院第一附属医院肿瘤科缺氧靶向性治疗等。1?肿瘤缺氧及其分子反应????实体瘤缺氧的主要原因是肿瘤细胞增殖过快。在正常组织内，结构和功能正常的血管系统，足以提供充足的氧和营养物质供细胞生长代谢。除某些组织如皮肤和软骨轻度缺氧外，正常组织内的氧分压一般在40mm?Hg?(1?mm?Hg?=?0.?133?kPa)以上。快速增长的肿瘤首先依赖于宿主血管的氧供，但这很快不能满足肿瘤细胞的需要，当肿瘤大于2mm时就有明显的细胞缺氧。缺氧诱导血管内皮细胞生长因子(vas-cular?endothelial?growth?factor,?VEGF)的产生，启动肿瘤本身的血管形成。然而，肿瘤来源的血管组织与正常血管大有不同，首先是分布的紊乱，导致无血管区瘤组织，其次是血管本身结构异常，表现为屈曲绵长、动静脉短路、血管盲端、平滑肌缺如、内皮和基底膜不连续等;使肿瘤血流紊乱、缓慢、灌注减少。正常组织内，当血流灌注不足时，血管功能会发生相应的改变，增加血供;在肿瘤组织，由于结构的异常，血管不能有效地发生代偿反应，导致肿瘤缺氧持续存在。????在缺氧情况下，细胞发生一系列生化改变适应缺氧，包括无氧糖酵解的增强，保护性应激蛋白的表达提高等。后者包括一些细胞因子和生长因子，如促红细胞生成素(erythropoietin,?EPO?)?,?VEGF、糖酵解酶等;转录调控因子的改变有AP-1、NFKB和缺氧诱导因子(hypoxia-?inducible?factor?1?,?HIF-1)等[’」。????HIF-1是一种异源二聚体转录因子，主要由HIF-la和HIF-1p组成，二者都是具有螺旋一环一螺旋(bHLH)结构的碱性蛋白。HIF-1基因定位于人染色体14821一24[3[。在HIF-1的N端具有PAS和bHLH结构域。PAS结构域含有2个长度大约50个氨基酸的同源重复序列，由His-?X-X-Asp顺序构成。PAS结构域与异二聚化有关，可能影响DNA的结合及转录激活。BHLH结构域在许多转录因子中介导HIF-1。和HIF-1?(3亚基形成二聚体并与DNA结合，HIF-la和HIF-1pC端都有一个或多个激活区域，主要参与转录激活作用[41。????对缺氧作出应激反应的基因称为缺氧应激基因(?hypoxia?response?gene,?HRG?)，在HRG中受HIF-1?a调控的基因则为HIF-1。的靶基因。这些靶基因的启动子或增强子内含一个或多个缺氧反应元件(by-poxia?response?elements,?HRE?)，典型的核昔酸序列为5-TACGTGC-3，是HIF-1。的结合位点[’〕。HIF-1的靶基因涉及肿瘤的能量代谢、血管形成、肿瘤转移、离子代谢和儿茶酚胺代谢，主要编码以下产物:EPO,VEGF、血红素氧合酶、葡萄糖转运因子1,GAPDH,iNOS,?Cap43?,IGF-2?,IGF结合蛋白、内皮素1、转铁蛋白、酪氨酸经化酶及糖酵解酶如乳酸脱氢酶、烯醇化酶一1和葡萄糖醛酸酶等[6]。活化的HIF-1与靶基因上的HIF-1结合位点相结合，形成转录起始复合物从而启