肝硬化联合治疗理论基础-准种.pptVIP

HBV肝硬化抗病毒联合治疗的理论基础 中南大学湘雅二医院 龚国忠 教授 病毒准种的定义 准种是指不同病毒种群间核酸突变造成的序列长度差异一般不超过核苷酸总长度2％～5％，尚不构成病原体不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象。 agaatttcat at[T/C]gtg gaagaggaca HBV准种的特性 准种是乙型肝炎病毒存在的基本方式。 准种实质是进化的一种生存优势，不同的乙肝病毒准种群对不同的抗病毒药物敏感性存在差别。 有些HBV准种能逃避CTL攻击和诱导免疫耐受，当环境改变后病毒可以快速的作出反应，从而保证其在宿主体内的生存。 病毒准种的复杂度越大，治疗难度就可能越大。 准种的含义 准种包括2个层面的含义 一是准种复杂度，指的是在同一个病毒群体里不同的病毒准种数目所占的比例； 二是准种多样性，指的是在同一个病毒群体里不同病毒准种之间的遗传距离。 对于病毒准种异质性的评价包括准种复杂度和多样性两个方面。准种的复杂度指每个标本中病毒变异的总数，以公式Sn=Pi(pi lnpi)/lnN来计算；准种多样性包括平均遗传距离、每个同义置换位点上同义置换数及每个非同义置换位点上非同义置换数。 Tips: 准种复杂性与抗病毒疗效 拉米夫定应答者的准种复杂度和多样性均较低 在基线水平，应答者和无应答者的准种复杂性和多样性无显著差异 (p0.05) 治疗4周时，应答者的准种复杂性和多样性明显低于无应答者(p0.01) 根据拉米夫定治疗48周时应答情况，将患者分为应答者和无应答者 Chen L, et al. J Hepatology 2009; 50: 895-905. 抗病毒治疗应答好，准种复杂度低 Chen L, et al. J Hepatology 2009; 50: 895-905. 应答者的准种多样性更低 Chen L, et al. J Hepatology 2009; 50: 895-905. Feng Liu, Xin-xin Zhang APASL 2010 oral presentation 应答不佳：ETV治疗24周，104 cp/ml HBV DNA300cp/ml n=20 ETV的应答情况同样与准种复杂度明显相关 肝硬化患者的基线准种情况 不同类型患者的基线HBV准种特性研究——上海瑞金医院的研究 　 乙肝肝硬化患者 慢性HBV携带者 慢乙肝患者 　 n=8 n=6 n=30 年龄(岁) 47.5（36～61） 26.83（22～31） 38.13（20～65） 性别（男/女） 6/2 5/1 25/5 HBeAg（+/-） 6/2 6 30 基因型（C/B） 7/1 4/2 18/12 ALT（IU/L） 107.8（16～453） 34.5（18～47） 140（52～319） HBV-DNA(log10 cp/ml) 6.23(4.05～7.90) 7.82(7.46～8.52) 8.39(5.94～9.59) 张欣欣. Data not published. 患者基线特征 肝硬化患者的准种复杂性最高 核苷酸水平 氨基酸水平 LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者 CAC：chronic asymptomatic carrier 慢性乙型肝炎病毒携带者 CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者 肝硬化患者的准种遗传距离（多样性）最高 核苷酸水平 氨基酸水平 LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者 CASA：chronic asymptomatic carrier 慢性无症状乙型肝炎病毒携带者 CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者 小结 HBV准种复杂性和多样性的与患者抗病毒疗效及耐药相关。 肝硬化患者治疗前HBV准种的复杂度和离散度均较高，此类患者的治疗更为困难、远期耐药的危险性可能较高，联合治疗或许为更好的选择。 Chen L, et al. J Hepatology 2009; 50: 895-905. Feng Liu, Xin-xin Zhang APASL 2010 oral presentation 准种复杂度与预存耐药 预存耐药—— HBV耐药株在进行抗病毒治疗前即已存在 上 海 无 锡 深 圳 蚌 埠 吉 林 合 计 优势株 弱势株 优势株 弱势株 优势株 弱势株 优势株 弱势株 优势株 弱势株 LAM相关 L80V/I 4 2 6 T128N/A/I/P/S 11 9 1 1 3 2 4 31 L180M/P/S 3 2 1 6 M204V/I/L 5 5 1 1 12 ADV相关 V84M/E/A 1 2 1 4