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慢性应激所致海马损伤及其机制研究进展 　　 [摘要] 本文就近年来有关慢性应激与海马关系的研究作一综述,着重论述了慢性应激对海马形态结构及海马依赖的功能的影响和慢性应激损害海马可能的机制,其中涉及糖皮质激素的作用、兴奋性氨基酸的神经毒性、能量代谢吸收障碍、Ca2+内流、自由基产生、神经营养因子水平下调等一系列相关的作用途径。 　　[关键词] 应激 海马 糖皮质激素 　　 　　应激(stress)是Han Salye于20世纪30年代提出的一种外环境剧变刺激时,机体出现的综合应答状态,包括精神、神经、内分泌和免疫等方面的反应。从程度上分为急性应激(数分钟~数天)和慢性应激(数天~数月)。慢性应激时,机体内稳态失衡,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续激活,引起慢性高GC血症,对大脑造成器质性改变,尤其导致海马形态功能损害。海马由于富含GC受体(GR),是中枢GR含量最高的脑区,故是介导应激反应最重要的脑区之一,也是GC攻击的主要靶区。目前,应激引起海马损害的机制尚不彻底清楚,但已成为研究热点。本文就这一方面的研究作一综述。 　　一、慢性应激对海马形态结构的影响 　　1.CA3区锥体细胞变性和丢失 　　海马CA3区锥体细胞含GR最丰富,因此对应激和高GC血症最敏感。慢性应激引起CA3区锥体细胞层变薄和稀疏,可能是由于三个方面的影响:(1)CA3区锥体细胞萎缩,表现为顶树突的分枝数目和总长度减少;(2)CA3区锥体细胞死亡丢失;(3)CA3区锥体细胞对其它伤害性刺激的敏感性增高,如缺血、缺氧或兴奋毒性等。 　　2.苔状纤维-CA3的轴突末梢结构改变 　　苔状纤维从齿状回颗粒细胞发出,作为兴奋性传入纤维分布到CA3区近侧顶树突。Magarinos等人(1997)电镜观察发现,21天束缚应激会造成齿状回颗粒细胞苔藓纤维末梢内突触囊泡重排,囊泡成群聚集于激活的突触带附近,最终引起突触囊泡的耗损。应激1个月则引起苔状纤维-CA3突触的总数目显著减少,苔状纤维末梢的容量和表面积也降低。 　　3.齿状回颗粒细胞再生减少和萎缩 　　成年海马齿状回颗粒细胞可再生,比锥体细胞有相对较强的抗萎缩和死亡的能力。但齿状回的再生能力与血中的皮质激素有关,当处于慢性应激或暴露于高水平的GC时,其再生能力下降,并由??影响海马结构的功能。有实验指出28天的连续应激使颗粒细胞的增殖降低了33%。 　　二、慢性应激对海马依赖的功能的影响 　　海马作为应激环路的关键组成部分,其与学习记忆功能密切相关,而应激又选择性地损伤海马,因此应激影响学习记忆功能的研究,一直是神经科学和心理学领域关注的热点。 　　1.慢性应激对学习记忆的影响 　　目前,有关慢性应激影响学习记忆的研究众多,但由于各研究文献中报告的应激种类等多种实验操作条件不同,导致研究结果较难统一。多数研究显示,实验动物暴露于持续应激(3～4周)后可诱导海马依赖性学习任务损害,甚至刺激作用严重时会造成永久性损伤,导致学习记忆能力持续低下。Jun发现慢性应激损害大鼠迷宫学习,即使在应激4周后大鼠皮质酮水平恢复到基线水平时,其学习依旧受损。但也有研究结果不一致的,如刘能保等人(2004,2006)的研究结果显示,慢性复合性应激大鼠的空间学习与记忆能力增强,突触素Ⅰ和神经颗粒素(NG)在大鼠海马中的表达水平上调。 　　2.慢性应激对LTP的影响 　　突触传递长时程增强(long term potentiation, LTP)是学习记忆的电生理基础,慢性应激可使海马CA1区的早期长时程电位(early-long term potentiation, E-LTP)受到损伤,也可以改变海马突触间隙兴奋突触电位的频率,峰电位和基本电位的某些特征,从而导致LTP的异常,也可能是学习记忆能力受损的基础。马强等人(2000)采用21天慢性复合应激动物模型发现长期慢性应激使大鼠空间学习记忆能力下降,且使海马齿状回LTP的诱生受到抑制。 　　三、慢性应激损伤海马的机制 　　有关慢性应激损伤海马的研究主要围绕GC展开,其中涉及兴奋性氨基酸(EAAs)神经毒性、代谢障碍能量缺乏、Ca2+内流、自由基氧化、神经营养因子水平下降等多种机制。 　　1.兴奋性氨基酸的神经毒性 　　慢性应激损伤海马细胞与胞外EAAs的聚积有密切关系。谷氨酸(Glu)是哺乳类动物脑内含量最高的EAAs神经递质。在皮层神经细胞培养过程中给予高浓度的谷氨酸可引起神经元死亡,表明谷氨酸过量时可产生神经毒性。 　　慢性应激和皮质酮注射后大鼠海马透析液中Glu水平升高(Sapolsky,1996),而去除肾上腺后应激则Glu不增加。提示谷氨酸升高与高GC血症有关。进一步研究发现,GC通过降低细胞ATP的含量,增强Glu的毒性作用,使海