新型核苷类似物合成及抗HIV活性研究.pptVIP

姓 名： 2013. 12 成都 新型核苷类似物的合成 及抗HIV活性研究 第三届全国化学类专业大学生科技活动交流会 前言 HIV病毒：一个全球性的健康问题 1981年 第一次报告 5例艾滋病 2010年 累计死亡超过 2500多万人 存活感染者/病人3400万人 前言 HIV生命周期的不同阶段及干预措施 阶段 干预措施 吸附 针对病毒或细胞受体的抗体 穿入及脱壳 阻止病毒与细胞熔合或干扰病毒脱壳的药物 逆转录 逆转录酶抑制剂 RNA/DNA中RNA降解 Rnase H抑制剂 整合 整合酶抑制剂 病毒基因的表达 tat蛋白或art/trs蛋白抑制剂 转译 nef蛋白和某些细胞因子抑制剂 毒粒的组装 糖基化和蛋白酶抑制剂 出芽释放 干扰素 前言 当前治疗艾滋病的药物被分为七大类： （一）核苷类逆转录酶抑制剂 （四）熔合酶抑制剂 （二）核苷酸类逆转录酶抑制剂 （五）蛋白酶抑制剂 （三）非核苷类逆转录酶抑制 （六）共受体抑制剂 （七）整合酶抑制剂 优良的抗病毒作用，目前已上市的以及应用于临床的抗病毒药物中，核苷类化合物占到50％以上,例如：拉米夫定、AZT、恩替卡韦等等 在抗肿瘤药物中，核苷类化合物也占到很大的比重 药效有限,并且会产生抗药性 长期服用有严重的毒副作用 优点： 缺点： 核苷类药物：良好的抗病毒性能 前言 核苷的修饰 糖环的修饰 碱基的修饰 前言 L.W. Hertel, et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2406 V.E. Marquez, et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 978 B.K. Chun, et al., Carbohydr. Res .2000, 328, 49 K. Klumpp, et al., J. Biol. Chem. 2008, 283, 2167 J.-B. Chang, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 4053 J.-B. Chang, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 6770 J.-B. Chang, et al., Eur. J. Med. Chem. Lett. 2011, 46, 4178 前言 修饰碱基： 前言 糖基修饰： S.V. Calenbergh, J. Med. Chem. 2010, 53, 2902 L.A. Agrofoglio, Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3261 P.M. Chaudhary, Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 2433 合成路线 研究结果 化合物11a-i 的抗HIV-1 活性和细胞毒性测试 Compounds R＇ EC50(μM) 11a H 0.090 11b 0.083 11c 3.7 11d 0.6 11e 0.080 11f 0.3 11g 4.8 11h 1.3 11i 0.6 AZT － 0.084 结论 1.以氟代阿糖为母体，在其4ˊ位引入不同的三氮唑基团，设计出了一系列核苷类似物。 2.成功合成了一系列新型核苷类似物，该类化合物结构与天然核苷类似，不容易被病毒识别。 3.活性测试显示该类化合物均具有一定的抗HIV 活性。其中，11a，11b和11e 的抗HIV 活性与当前市面药物AZT相当，甚至优于AZT, 为抗HIV新药的研发提供了良好的先导化合物。 谢谢大家! 欢迎大家批评指正！ 由国家基金委人才项目（No. J121006）资助 由国家大学生创新实验项目（No. 1210459088）资助 * * All clinical NRTIs belong to the family of 20,30-dideoxynucleoside (ddN) [7]. As the chain terminator of proviral DNA biosynthesis, the ddN structure has been assumed to be essential for a