5-1 中间体合成 华中科技大学药物合成反应课件.ppt

药物合成学—第五章 操千曲而后晓声，观千剑而后识器。 —《文心雕龙》 知识本身并没有告诉人们怎样运用它，运用的方法乃在书本之外 —培根 药物合成是一个整体过程，是由许许多多单个的化学反应所组成的，每一步反应之间有联系也有区别。因此在对单个反应比较了解的基础上，对于合成过程有一个整体的了解显得更加必要。 本章根据药物及其中间体的结构类型，结合具体药物，介绍相应的合成方法，并结合合成过程中所涉及到的不同的反应以及相关注意事项加以讨论。 有机药物的合成有许多方法，在使用过程中，可以参考具体的结构类别，再根据前几章介绍的方法，具体加以考虑。 药物有许多分类方法，为了讲授的方便，按照药物的基本结构分为下述几种主要类型 含脂环及环状结构的药物 含芳香基的药物 甾体药物 与吗啡结构有关的药物物 含β－内酰胺结构的药物 肽类以及核苷类药物 含杂环的药物 5-1、含脂环结构的药物 类型 环戊烷类（如前列腺素Ea alprostadil） 环己烷类（如强效麻醉药氯胺酮Ketamine） 金刚烷类（抗病毒药金刚胺Amantadine） 维生素A类(如β- cis-维生素A酸 cistretiniin) 一、环戊烷类药物 合成时，可以以不同的含五元环的原料开始，也可在合成过程中引进五元环 ㈠ 前列腺素衍生物 ⑴ Collins试剂 Collins试剂是氧化铬（Ⅵ）-吡啶配合物[CrO3(Py)2],与氯铬酸吡啶鎓盐（pyridinium chlorochromate,PCC）一样可以在室温条件下迅速将醇羟基氧化为羰基，尤其是可以将伯醇氧化为醛，对分子中的双键、亚甲基、硫醚等不影响。 有意思的是室温条件下过量的Collins试剂或在CH2Cl2中回流的反应的PCC均能够将烯丙位氧化为羰基。 ⑵ Wittig反应和Horner反应 Wittig反应和Horner反应均为相应的醛或酮与磷试剂反应，醛、酮分子中的的羰基的氧原子被取代生成相应的烯类化合物的反应。其中Wittig试剂为烃代亚甲基三苯基磷衍生物，Horner试剂为相应的磷酸酯类： 脂肪族、脂环族、芳香族的醛、酮均可进行Wittig反应，醛、酮中含有双键，三键、羟基、醚基、氨基、芳香硝基（卤素）、酰胺基和酯基都不会受到影响，但是醛、酮的活性可影响反应速度和收率。 虽然如此，但是口服活性差、代谢快、作用时间短。研究发现，15位上的氧化是代谢的关键，设计化合物，使15位稳定 以2-甲氧羰基环戊酮（1）为原料，在特丁基醇钾催化下，以溴代庚酸甲酯烃化得双酯（2） —通过水解、脱羧、在经溴化-脱溴化氢等反应引入共轭双键，制得可进一步反应的前列腺素合成子（3） —再经Nef反应得含醛基的（4） —最后通过一个Wittig反应、水解反应和格氏反应得到可用于口服的支气管扩张药羟甲氧前列腺烯酸（Doxaprost）（5） Nef反应 Nef反应是通过脂肪族硝基化合物生成的碳负离子与αβ不饱和酮的1,4-加成反应，得到相应的硝基化合物，后者在酸性条件下水解脱去硝基生成羰基的反应，也可以用Lewis酸如TiCl3催化硝基的水解。 血小板中的凝血氧烷A2（thromboxane A2）是血小板凝集作用的血管收缩剂，其作用于前列环素相反。 血管内皮细胞中的依前列醇（epoprostenol）是一种抑制血小板凝集的血管扩张剂。 口服活性差、代谢快、作用时间短是前列腺素类药物的主要问题所在。 15位上的氧化和侧链的氧化降解是导致前列腺素失活的关键 可以稳定15位的化合物（如甲基前列腺素E2，arbaprostil）和预防侧链的氧化（采用芳香环取代脂肪链末端或甲磺酰胺作为羧基的生物电子等排体）的化合物（如子宫兴奋剂硫前列酮sulprostone等）取得较好的效果。 其中硫前列酮的合成路线是以Corey内酯为原料，利用Horner试剂与Corey内酯的醛基反应，得到反式烯烃，相应基团保护以后，利用Wittig试剂打开内酯环，顺式烯化，脱保护后得到硫前列酮 2、合成子的来源 由于 1已经具备各类前列腺素的基本功能，所以原则上在合成的分枝处（1和 2）采用不同的内嗡盐可很易得到各种类似物。 多数结构复杂的化合物常常源于植物，以结构相近的天然产物为原料，但植物中未发现前列腺烷型化合物，但前列腺素半合成原料来自海洋，从低等动物海鞭中提取出 15（R）PGA2及其乙酸酯。以此为原料可以制备系列前列腺素衍生物 ㈡、其他含五元环的药物 除前列腺素类药物以外，其它药物中也