抗真菌药物专业版教学教材.pptVIP

2.2 脂化两性霉素B 两性霉素B脂质复合体（ABLC）：两性霉素B和两层脂带复合而成 脂质体两性霉素B（L-AmB）：两性霉素B包裹于两层脂质体膜内 两性霉素B胶样分散体（ABCD）：由两性霉素B去氧胆酸盐和胆固醇硫酸盐稳定地结合成一个圆盘状胶质状复合物 两性B含量 每日剂量 两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 2－7％ 0.5-1mg/kg 两性霉素B脂质复合体 ABLC 33％ 5mg/kg (用5％糖水) 两性霉素B胶样分散体 ABCD Amphotec 50％ 3-6mg/kg 脂质体两性霉素B L-AmB AmBisome 10％ 1mg/kg开始→4mg/kg(3-5) (总1-2g) 两性霉素B及三种含脂类制剂 药代动力学特点 分布容积大，组织浓度高 药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素B制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。 不良反应 两性霉素B脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。 脂质体两性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（20%） 3. 嘧啶类药物 5-氟胞嘧啶 5-fluorocytosine, 5-Fc 作用机制 5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物—氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用。 抗菌谱 5-氟胞嘧啶属于窄谱抗真菌药物，对念珠菌属、新生隐球菌、申克孢子丝菌、卡氏枝孢霉、疣状瓶霉等有抗菌作用 药代动力学特点 5-氟胞嘧啶口服吸收良好。 血浆蛋白结合率很低，血循环中游离的药物水平较高；且分子量小，故容易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的60%-100%。 此药毒性低。5-氟胞嘧啶体内不被分解代谢，主要通过肾脏清除，口服后90％的药物在24小时内以原形形式从尿中排出。肾功能衰竭的患者药物半衰期明显延长，使用该药时要调整剂量。 可经血或腹膜透析排出体外 临床应用 5-氟胞嘧啶单独使用易产生耐药性，宜与两性霉素B同时使用。两者联合应用治疗念珠菌及隐球菌感染可起协同作用，尤以白念珠菌感染时这种协同作用更为明显。 不良反应 有厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。 血药浓度过高（大于100mg/l）可引起白细胞和血小板减少，偶有再障或骨髓抑制。故用药期间要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查。 用药期间应定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用 4. 作用于真菌细胞壁的药物 真菌细胞壁的主要组分为β-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。 根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类： β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等） 几丁质合成酶抑制剂（尼可霉素Z、X nikkomycin Z、X、多氧霉素 polyoxiins等） 作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普那米星pradimicin、benanomicin A等）的药物。 卡泊芬净 caspofungin 是一种β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂，是第一个被美国FDA 批准上市的作用于真菌细胞壁的药物。 Slide: Malcolm Richardson, 2002 Adapted from JP Donnelly 药代动力学 口服疗效降低300倍，静脉给药，血浆蛋白结合率97%。 主要在肝脏中代谢；在严重肝脏疾病时推荐调整剂量；肾功能不全或轻中度肝功能不全时无需调整剂量。 在用药24h内，主要是原形尿，之后主要为无活性代谢产物形式排出。 不通过透析 临床应用 发热、中性粒细胞减少患者的经验性治疗 念珠菌病 侵袭性曲霉菌病对其他抗真菌药耐药或不耐受者 几乎没有不良反应，主要不良反应为组胺介导的输注反应。 可出现暂时性的ALP和转氨酶的升高（一般不超过3倍），不影响治疗。 不良反应 Jean Klastersky. Antifungal Therapy in Patiens with Fever and Neutropenia- More Rational and less Empirical? N Engl J Med 2004 Overall success Resolution of fever No breakthrough fungal infection Reso