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乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展 乌司他丁(Ulinastatin, UTI)是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂，是一种分子量为 67000D 的糖蛋白。由 143 个氨基酸残基组成，其生物利用度为 100％，半衰期40min ， 5min 达峰值。大量研究显示当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖 皮质激素等刺激时，人体尿液中UTI 活性升高。进一步研究发现，在人血浆内存在较高浓 度的蛋白酶抑制剂，而在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢 复，其浓度又回升。这表明UTI 可能具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤， 维持人体内环境平衡的作用。随后的研究充分证实了这一点，大量药理药效学研究和临床 研究表明：UTI 具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性，抑制炎症介质的过度释放， 改善微循环和组织灌注等重要的药理作用，从而在机体受到外界损伤时起到保护作用。 一、UTI 对重要脏器保护的可能机制 UTI通过以下机制发挥其保护功能：①UTI是一种典型的Kunitz型的蛋白酶抑制剂，具 有两个活性功能区，各自均有很广的抑酶谱，且不完全重叠，能够结合如胰蛋白酶、α- 糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶和粒细胞弹性蛋白酶（PMNE ）以及透明质酸酶、巯基酶、纤溶 酶、糖水解酶和脂水解酶等多种酶类，与酶结合后抑制酶的活性，并促进酶的降解[1,2] ； ②UTI属于人体内源性抑炎物质，在稳定溶酶体膜同时还可以抑制中性粒细胞与内皮细胞 的黏附聚集及其活性物质和弹性蛋白酶的释放，抑制了细胞因子和炎性递质的释放，减少 凝血因子的损耗；③保护内皮细胞，减少内皮下胶原暴露的机会，阻断内源性凝血的启动， 减轻组织细胞损伤和功能障碍；④通过维持促凝和抗凝的平衡，减少血液循环中血栓的形 成，改善微循环；⑤减少组织、细胞的损伤；改善循环、改善组织灌注；⑥具有稳定溶酶 体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子(MDF)产生，清除氧自由基的作用[1] ；⑦UTI 不仅能抑制PMNE 的释放，而且能抑制由PMNE诱导的IL-8 基因表达和蛋白分泌，从而降 低炎性反应对组织的损伤；⑧UTI可降低血浆TNF-α、IL-6 和IL-10 的含量，通过上调抗炎 因子和下调促炎因子，调整促炎和抗炎双方力量，促使机体恢复内环境平衡，使机体的炎 症和抗炎症反应处于一种低水平的平衡状态。 1 二、UTI 对各重要脏器保护的作用 (一)对肺的保护作用 1. UTI 用于体外循环后的肺保护 心肺转流(CPB)后肺损伤与CPB引起的非感染性的全身性炎性反应综合征(SIRS)，缺血 再灌注以及肺表面活性物质减少有关，其中全身炎症反应是造成肺损伤的重要原因。CPB 中血液同人工材料表面接触、外科手术创伤、心肌细胞的缺血、再灌注损伤、肠源性内毒 素的释放、手术中温度的变化等将促发TNF- α、IL-6、IL-8 等促炎因子和IL-10 等抗炎因 子的释放，导致SIRS[3] 。炎性因子共同作用促使肺泡细胞、肺血管内皮细胞缺氧发生线粒 体肿胀和细胞水肿，血流再灌时氧自由基、钙超载和能量代谢障碍等导致严重的缺血再灌 [4,5] 注损伤。研究证明 UTI通过抑制因CPB引起的中性粒细胞的激活和炎症因子TNF- α、 IL-6、IL-8 的释放,促进抗炎因子IL-10 的释放，减轻机体的炎性反应,减轻肺泡细胞和肺血 管上皮细胞的损伤，促进肺泡表面活性物质的合成与释放，以及稳定溶酶体膜、清除氧自 由基的作用,从多个方面减轻肺的损伤。 2. UTI 用于肝移植术肺损伤的保护作用 肝移植手术过程中供肝的缺血、无肝期血流动力学的改变、肾淤血、凝血、 纤溶系 统的紊乱、胃肠道淤血所致的内毒素血症、复流后的再灌注损伤、高钾、低钙和酸中毒、 受体对供肝的免疫排斥等因素均可造成肺的损伤。此过程中大量激活的中性粒细胞、单核 巨噬细胞一方面能释放氧自由基、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G对组织细胞特别是血管内皮 细胞、基底膜产生直接损害;另一方面可释放大量炎性细胞因子，触发过度的炎症反应,通 [6] 过炎性介质对肺组织细胞造成损伤 。 UTI ：①作为广谱蛋白酶抑制剂，能抑制嗜中性白细胞释放的弹性蛋白酶、组织蛋白 酶Ｇ，减轻它们对组织的损伤；②抑制中性粒细胞、单核细胞释放