肿瘤及其他细胞增生性.pptVIP

* * * * 细胞癌基因表达产物的种类 细胞膜的生长因子受体 （HER-2、fms、kit) 生长因子　（sis 、int-2 ) 生长因子受体信号的细胞内信号转导分子 　　（ras、src、fyn、raf 、abl)　 细胞核内的转录因子 　　　（myc 、c-jun、fos）　 第31页/共62页 * * 细胞癌基因活化的机制 ● 点突变 (point mutation) 放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变 ● 基因扩增 (gene amplification) 细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程 ● DNA重排 (DNA rearrangement) 同一染色体上基因的重新排列组合 ● 染色体易位 (chromosomal translocation) 不同染色体断裂后重新连接不正确，如IgH基因转录 活化部位和bcl2基因的连 ● 病毒基因启动子及增强子的插入 第32页/共62页 * * Tumor Suppressor Gene Tumor Susceptibility Gene Recessive Oncogene Recessive Oncogene 二、抑癌基因 一类编码产物起抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因 第33页/共62页 * * ? 在肿瘤组织中 “失活” ? 可以是肿瘤特异 乳腺癌- BRCA1/BRCA 视网膜母细胞瘤-RB ? 可以在各种肿瘤广泛存在 所有肿瘤的50% 有p53突变 抑癌基因与肿瘤 第34页/共62页 * * ? 原癌基因表达产物的负调控分子 ? DNA 修复酶 Without them, the mutation rate increases ? 细胞周期抑制分子 Check that everything’s okay before moving on Without them, cell division is deregulated ? 促进细胞凋亡的分子 Without them, highly damaged cells, or cells not getting proper signals, don’t kill themselves 抑癌基因表达产物的功能 第35页/共62页 * * 抑癌基因的结构与功能 Rb p53 第36页/共62页 * * RB基因 第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长200 kb，含27个外显子。产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点 人类第一个肿瘤抑制基因的发现 Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma.Nature. 1986 Oct 16-22;323(6089):643-6. Retinoblastoma, Rb 第37页/共62页 * * 27个外显子　26个内含子 mRNA　4.7kb, 编码928个氨基酸 105-110 kDa 的核内蛋白 位于染色体13q14 Rb基因 第38页/共62页 * * Rb 基因产物的生物学活性 调节细胞周期 控制G1和S期交界点 与其磷酸化状态有关 gatekeeper of the cell cycle 第39页/共62页 * * Rb磷酸化对细胞周期的影响 第40页/共62页 * * Rb 作用 ???? 低磷酸化的pRb结合并灭活E2F1，使细胞不能通过G1-S检验点（checkpoint）；高磷酸化的pRb不结合E2F1，S期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶α等合成受限，细胞周期的进展受到抑制 第41页/共62页 * * E2F/DP Cyclin E Cyclin A Other genes DNA polymerase a 核苷酸合成酶 DNA 修复酶 (RAD51) 复制起始复合物相关基因 Cdk2 DNA复制激活基因 E2F 调控的靶基因 第42页/共62页 * * Rb 基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变，多发生在13-17外显子上。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常