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PDE4 inhibitors ----- respiratory disease Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM. Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development. Cell Mol Life Sci. 2005 ,62(11):1198-220. 第31页/共48页 Roflumilast (trade names Daxas, Daliresp) ； PDE 4 inhibitor， 2010 EU 2011.3 FDA approved for COPD Chronic obstructive pulmonary disease 第32页/共48页 PG升高： (1)前列腺素A2升高：甲亢早期高血压和肝硬化明显升高，Ⅱ期高血压和甲亢患者轻度升高。 (2)前列腺素E1升高：肺心病、癫间病和动脉硬化明显升高，甲状腺功能低下和脑血管病轻度升高 (3)6-酮前列腺素F1α在Bartter综合征（低钾、高肾素、高醛固酮血症）患者升高。 (4)前列腺素F2α升高：甲亢和癫痫病子宫内膜异位症。 5.3 前列腺素 第33页/共48页 PG降低： (1)前列腺素A2降低：甲状腺功能减退症、癫间病 (2)前列腺素E1降低：早期高血压和Ⅱ期高血压。 (3)6-酮前列腺素F1α降低：糖尿病、Bartter综合征、低血钾、高血压及系统性红斑狼疮。 (4)前列腺素F2α降低：甲状腺功能减低、脑血管病、冠心病、肺心病、早期高血压和Ⅱ期高血压。 第34页/共48页 前列腺素的产生受到抑制 胃粘膜－粘膜损伤，胃或十二指肠溃疡、流血或穿孔 肾－水、钠排泄不正常，可产生急性肾衰竭 血液系统－血小板产生的血栓素减少，凝血受抑制，易出血。妇女产前服用NSAIDs可延长分娩过程 第35页/共48页 非甾体抗炎药NSAIDs(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs) 柳树治病的历史-2300年前 1838年从柳树皮中提取水杨酸 1860年化学合成 1875年发现水杨酸钠有解热镇痛和抗风湿作用用于临床 1898年Bayer药厂的Hoffman合成了Aspirin 1997年，人类纪念百年神奇药物——阿斯匹林。　 第36页/共48页 在阿斯匹林攻击环氧合酶------乙酰基团（图中用白色和红色表示）与丝氨酸（图中用亮绿色表示）相连，水杨酸（用大球表示）被束缚在近处。蛋白质骨架用深绿色表示。 第37页/共48页 人类机体实际上可合成两种不同的环加氧酶（COX-1和COX-2），它们的功能不同。 COX-1可由许多不同的细胞合成，并用来催化合成一些负责机体正常时候基本信号传递的前列腺素。 COX-2仅帷幄一些专门的细胞合成并用于催化合成专门传递痛疼信号并导致发炎的前列腺素。 阿斯匹林对这两种酶都有抑制作用。当阿斯匹林抑制了酶COX-1时就会导致一些不良症状，如胃出血。于是人们寻找只抑制COX-2，而不作用于COX-1的药物，可让COX-1正常发挥它那不可缺少的功能。这些新药可以只止痛和减轻发烧症状，而不会有不良的副作用,但事实是怎样呢? 第38页/共48页 COX-1:全身分布, 调节前列腺素的浓度,保持细胞正常功能,如保护胃粘膜、调节肾功能、凝血机制等，为组成性酶 COX-2:分布较少，关节炎患者滑夜中有表达。生长因子、细菌毒素、致炎物质可刺激其表达，为诱导性酶 第39页/共48页 第40页/共48页 COX－2 inhibitors 尼美舒利nimesulide 氟舒利Flosulide 脂溶性提高 第41页/共48页 Dup647 Rofecoxib Merck Celecoxib Pfizer Valdecoxib Pfizer 2005 drawback 2004－9－30 drawback 第42页/共48页 免疫/神经/生理学中重要的信使分子 Elizabeth Culotta and Daniel E. Koshland Jr (December 1992). NO news is good news. (nitric oxide; includes information about othe