reverb对哺乳动物生物钟动力学行为的影响-effect of reverb on biological clock dynamics in mammals.docxVIP

中文摘要从蓝藻到人类，几乎所有生物体的生理、代谢活动和行为过程都表现出一定周期的昼夜节律性。经过长期进化，生物体内发育分化产生了一个特殊的机制——生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律，使生物体适应自然界的环境变化。哺乳动物的核心生物钟位于下丘脑视交叉上核(SCN)，其产生的分子基础来源于生物钟基因之间的协调表达，即转录、翻译回路。昼夜节律的破坏将导致机体功能紊乱甚至疾病，如心血管疾病、糖尿病和肥胖症等。随着人类基因组计划的完成和分子生物学的不断完善，我们已经发现和掌握了生物体内存在的众多时钟基因及其表达调控网络。相比哺乳动物而言，蓝藻、脉胞菌低等生物中都没有类似其生物钟调控网络中的Rev-erb基因，但它们都能够保持自身昼夜节律。早期的研究一致认为，哺乳动物的生物钟主要通过基因Bmal1和Clock的翻译、转录回路来调节生物体的行为和代谢，Rev-erb对生物钟的调控仅仅起辅助循环作用。奇怪的是，当在哺乳动物细胞中敲除Rev-erb后其昼夜节律完全消失。本文基于上述背景，借助数学模型在整合实验数据和分析耦合反馈回路方面的独特优势，建立了一个关于哺乳动物小鼠生物钟的全新模型，通过计算机数值模拟分析了Rev-erb对哺乳动物生物钟动力学行为的影响。主要结果有以下几个方面：(1)当在哺乳动物小鼠细胞中，敲除Rev-erb时系统会完全丢失振荡，逐渐增加Rev-erb的作用强度，系统能够重现振荡。表明Rev-erb在哺乳动物生物钟振荡中是不可或缺的，一旦缺失，系统周期振荡则会丢失。(2)E-box和RRE-box的相对作用强度能够决定系统振荡与否,并且周期振荡出现了霍普分岔现象。当两者相对作用强度在一定范围内时，系统才能够保持振荡，在此范围外系统节律会消失，最后趋于一种平衡状态。(3)当在哺乳动物生物钟中保持Cry等基因作用强度不变时，系统周期会随着Rev-erb的作用强度增强而变短，但变化幅度不大，这说明Rev-erb基因对系统周期的鲁棒性有一定的维持作用。中文摘要Rev-erb对哺乳动物生物钟动力学行为的影响以上结果证实Rev-erb在哺乳动物生物钟中是不可或缺的，其作用不仅仅是辅助循环那么简单，也许它是哺乳动物在长期进化过程中为了更好的适应复杂环境和维持昼夜节律而形成的基因，但其也为此付出了代价，即使得维持昼夜节律的条件变得更加苛刻。另外近年来也有生物实验表明Rev-erb被敲除的老鼠血液中会出现高脂肪和高血糖水平，这就更加证实Rev-erb并不仅仅是起辅助循环的作用，也许我们要重新认识哺乳动物生物钟的内在分子机制以及Rev-erb的作用。关键词：昼夜节律，数学模型，哺乳动物，动力学行为，霍普分岔作者：陶志锋指导老师：杨凌AbstractAlmostalllivingorganisms，rangingfromCyanobacteriatohuman,displaycircadianrhythmsinphysiology,metabolicactivityandbehavior.Alongevolution，livingorganisms,themselveshavedevelopedaspecificmechanism---CircadianClock，whichcoordinatesvariouscircadianrhythmsindifferenttissuesandorgans，andenablesorganismstoadapttonaturalenvironmentalchanges.Inmammals,themainclockislocatedinthesuprachiasmaticnucleus(SCN),whosegenerationisbasedonthecoordinationexpressionofthecoreclockgenesthroughthetranscription-translationfeedbackloop.Disruptiontocircadianrhythmsusuallycanleadtodysfunctionevendisease，suchascardiovasculardisease,diabetes,obesityandsoon．WiththecompletionoftheHumanGenomeProject(HGP)andtheconstantimprovementofmoleculebiologytechniques,manyclockgensandtheirregulatorynetworkshavebeendiscoveredandunderstood.Comparedwithmammalian,thereisnoclockgenesimilarasRev-erb