晚期结直肠癌整体策略下个体化治疗的思考ppt课件.ppt

所以在这些基因中最主要关注的第一个就是RAS基因，对于RAS基因的认识我们也是有波折的 * 从KRAS野生型到最终RAS野生型 也就是从KRAS野生型58%，变成全RAS野生型47%，我们挑选出了更加有优势获益于西妥昔单抗治疗的病人， * 但是近年来会发现，其实，对于RAS野生型不光是西妥昔单抗的预测因子，恐怕他还是一个非常重要的因子，因为将其他所有的临床试验我们再来进行回顾性分析可以看到 从crystal到fire-3到80405，当KRAS野生变成病人全RAS野生型的时候，他的OS都在延长，FOIFIRI延长了0.2个月，到加上西妥昔之后，CRYSTAL里面延长了5个月， 其实不光是作用靶点，当我们应用贝伐单抗的时候，FIRE3里面RAS野生型同样从25.8个月延长到了34.4个月，80405中贝伐单抗组KRAS野生到RAS野生同样也将近有2个月的延长 所以可以看到，RAS野生型的结直肠癌他的OS本来就很长，所以在任何治疗的时候他都会获得很好地疗效，所以RAS你说他是预测还是预后，在我们这么复杂的治疗过程中或者在病人的前瞻回顾性研究中，恐怕这个问题还真是傻傻分不清楚。 * 那么在2016年的ASCO，其实早在2013年、2014年大家就早就发现左右半结肠发生的分子基础不同，因而对治疗也是不同， 对右半结肠更多会发生启动子甲基化、braf突变、微卫星不稳定或PI3K，所以右半结肠在不断上升的发生率中，目前是40%左右，多发于老年人，多发生微卫星不稳定，更高发生突变率，预后是非常差的 而在另外60%左右的左半结肠癌中，EGFR或HER2是高表达的，此外还会有其他一些染色体的缺失或扩展，所以在这一半中，年纪较小的患者容易发生，预后都是比较好的 * 所以在2016年80405研究在ASCO上又有新的报道，就是把80405研究中所有的病人拿出来做左右半结直肠癌的对照， 介绍试验：。。。。。。 回顾性的可以看到左半结肠的病人就是活得很好， 从治疗来看，即使是KRAS野生型的病人，其实贝伐单抗似乎和RAS没有任何关系，也就是说RAS不是贝伐单抗的预测因子，但是存在于预后的时候，贝伐单抗治疗右半达到23.1月，左半同样跨过30个月 再次看出RAS全部野生型对于左右半结肠的治疗是不同的，治疗策略上的选择也是可以有不同，这里也可以看到RAS不仅是预测，还是预后因子。 * 所以这项研究作为口头报告引起了学术界的一片争论，最终改写了2017年的NCCN指南 除了RAS野生型，西妥昔单抗上市，又做出了更多新的研究，认为BRAF 突变可能预示着抗EGFR疗效不好， * 于是又有学者还在做，BRAF可不是个预测因子，其实是个预后因子，所以BRAF是个预测还是预后一样很难分清楚， 将OPUS和CRYSTAL研究放到一起我们可以看到，无论是进行西妥昔联合化疗还是单用化疗来说，不论ORR\PFS\OS，可以无论做哪种治疗，只要有BRAF突变，疗效都很差， 所以一致认为BRAF突变， ORR\PFS\OS会更差，他可能是作为一个预后因素来的更强烈一些。 这是2015年ASCO的报道，一线治疗中，BRAF突变的OS和野生型相比，从16.4到10.8个月，少了半年，二线治疗上从10.2个月减少到6.9个月， 所以BRAF野生型和突变型是个非常重要的预后因子 我们知道晚期肠癌从单药到三药，不停地在变化，所以对于存在BRAF突变的预后不良患者来说，在一线治疗的时候如果体力相当，是不是应用最强的治疗会得到最好的疗效， * TRIBE研究就给了我们这样的一个答案 介绍试验。。。。。。 * 介绍试验：。。。。。 这好像是第一次看到临床试验中结直肠癌的OS可以跨过40个月这样一个里程碑， 对于BRAF突变来说，两药联合10.7，三药联合可以将OS提高近一倍，到达19个月， * 所以这也证实了，对于存在BRAF突变的预后不良患者来说，一线的话如果体力可以支撑，应用最强的治疗方案可能会给他带来最好的生存 * 除了BRAF以外，还有一个老角色，就是MMR蛋白，DNA错配修复蛋白。高度微卫星不稳定的病灶在15%的结直肠癌中存在，12%因为启动子甲基化发生的散发性，另外3%是大家非常熟悉并且注重筛查的林奇综合征 * 这个老角色最早就是发现，如果MMR蛋白缺失的话，它是一个非常良好的预后因素 这个临床研究可以看到如果MMR蛋白缺失的话，DFS会非常好，MMR状态是II/III期肠癌的预后因素 也就提示对于II期肠癌术后辅助如果单用氟尿嘧啶还不如来观察 病人活的时间更长，所以它既是个预后也是个预测因素 但是MMR蛋白在体内的功能非常复杂，随着免疫治疗的研究进展会发现，MMR蛋白缺失与否对于我们体内或者肿瘤间质、肿瘤细胞的免疫状况是有改变的 当我们MMR蛋白缺失的时候，我们的肿瘤组织的PD