药物合成反应第一篇 章卤化反应.ppt

2、醛的α-卤取代反应（P22-23） 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应（P23-26） 三、羧酸衍生物的α-卤取代反应 1、反应通式 2、反应机理（P26） 大多为亲电取代机理。 3、应用特点（P26-27） （1）酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α-卤代反应 酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α-氢原子活性较大，可直接用各种卤化剂进行α-卤取代反应。 （2）饱和脂肪酸酯的α-卤取代反应 可在强碱（如NaH）作用下生成活性较大的烯醇β-碳负离子，然后和卤素温和地进行反应，生成良好收率的α-卤代酯。 （3）羧酸的α-卤取代反应 羧酸的α-氢原子活性较小，一般先转化成酰氯或酸酐，然后用卤素、N-卤代酰胺等进行卤化。通常制备酰氯和卤代两步反应在同一反应器中一次完成。 羧酸在催化量三氯化磷或磷存在下和溴单质反应，也能得到α-卤代羧酸。 第五节 醇、酚和醚的卤置换反应 ● 卤置换反应：有机物分子中与C原子相连的羟基、烃氧基、羧基、磺酸基及其他卤原子等官能团被卤原子所置换的反应。 ● 卤置换反应是制备卤化物的重要方法。 ● 主要分成三大类： （1）醇、酚、醚 （2）羧酸 （3）其他官能团 一、醇的卤置换反应 是制备卤化物的重要方法。常用的卤化剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，它们均可理解为提供卤素负离子的试剂。 1、醇和卤化氢或氢卤酸的反应 （1）反应通式 为可逆反应 （2）反应机理 极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。活性较大的叔醇、苄醇的反应倾向于SN1机理，而其他醇的反应，大多以SN2机理为主。 （3）影响因素 ① 可逆性平衡反应 反应难易程度取决于醇和卤化氢的活性以及平衡点的移动方向。若增加醇和卤化氢的浓度，并不断移去产物和生成的水，均有利于加速卤置换反应和提高收率。 ② 醇的结构和不同卤化氢的影响 ● 醇的活性顺序：苄醇、烯丙醇﹥叔醇﹥仲醇﹥伯醇 ● 卤化氢的活性顺序：HI﹥HBr﹥HCl﹥HF ③ 重排等副反应 在某些仲醇、叔醇和β位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若温度过高，由于碳正离子稳定性等的驱动，会发生重排、异构化和脱卤化氢等副反应。 烯丙醇类化合物的双键位移重排副产物的比例，视烯丙醇α位取代基和反应条件而变化。 （4）应用特点（P28） ① 醇的碘置换反应 反应速率快；需及时将碘代烃蒸出；宜用碘化钾和95%磷酸或多聚磷酸（PPA）。 ② 醇的溴置换反应 及时分去水，保证足够的溴化氢浓度；亦可将浓硫酸慢慢滴入溴化钠和醇的水溶液中进行反应；加入添加剂LiBr，效果更好。 ③ 重排副反应（P12） 若双键碳上有季碳取代基（即叔烃基）时，除了溶剂分子参与反应外，还可能发生重排副反应。 （4）应用特点 若是末端烯烃，则容易与溴化氢气体发生自由基反应制备ω-卤代烃。 2、卤化氢对炔烃的加成（P12-13） 反应机理及立体选择性与卤化氢对烯烃的加成类似，即亲电加成。定位规律符合马尔科夫尼可夫规则。加入含卤素负离子的添加剂，可减少溶剂分子参与的副反应，常可得到较好效果。 第三节 烃类的卤取代反应 ● 卤取代反应：有机物分子中的H原子被卤素取代 的反应。 ● 一般C－H键能大，H原子不易被取代。 ● 苄位、烯丙位、芳烃等，受芳环和双键的影响，H原子活性增大，易发生反应。 ● 取代产物大多具有较高的活性，是重要的医药中间体。 一、脂肪烃的卤取代反应 包括饱和、不饱和脂肪烃、苄位和烯丙位的卤取代，多数为自由基卤取代。 1、饱和脂肪烃的卤取代反应 （1）反应通式 （2）反应机理 属自由基机理，卤素活性越大，选择性越差。 （3）影响因素 叔C-H仲C-H伯C-H （4）应用特点 主要用于C-H活性较大的饱和烃的直接卤代。 2、不饱和烃的卤取代反应（P13-14） 3、烯丙位和苄位碳原子的卤取代反应 （1）反应通式 在σ,∏-共轭的C-H超共轭体系中，烯丙位和苄位C-H的氢原子比较活泼，在高温或光照或自由基引发剂条件下，可用卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非极性溶剂中进行卤取代反应。其中N-卤代酰胺的活性最好