第十五章免疫耐受ppt课件.ppt

4. 细胞因子的作用 除上述具有抑制作用的T细胞分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。外周免疫器官中初始T及B细胞，在未遇外来抗原前，因其对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在 IL-7、 B细胞活化因子（B-cell-activating-factor,BAFF）刺激下存活与有限增殖；但如BAFF分泌过多，致B细胞增殖超限，易致自身免疫病如SLE、类风湿性关节炎等。 5. 信号转导障碍与免疫耐受 在T及B细胞活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。如：Lyn、CD5、PTEN(一种磷酸酶)、CTLA-4和PD-1等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。 脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。 产生免疫隔离部位的原因： 生理屏障；PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑制Th1类细胞功能。 在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎无机会活化自身抗原应答T细胞克隆，因而这些T细胞克隆处于免疫忽视状态。 正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。 6. 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 交感性眼炎 一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)↑、血管内皮细胞粘附分子受体表达↑活化的效应细胞进入健康眼。 一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性T细胞活化，产生效应性T细胞，其粘附分子(VCAM等)↑、血管内皮细胞粘附分子受体表达↑，活化的效应细胞进入健康眼，而致免疫损害。 血液循环 B细胞耐受机制： 1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能； 2.能使B细胞活化的抗原浓度，T细胞已耐受, 而无Th和细胞因子辅助，B细胞不能活化； 3.B细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫。 4.在生发中心，B细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大量可溶性自身抗原相遇，导致B细胞凋亡消除。 第三节 免疫耐受与临床医学 免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫疾病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁徙。为临床治疗目的，打破或建立免疫耐受，多处于临床前实验阶段。 建立免疫耐受 治疗移植排斥反应和自身免疫病等 1.口服或静脉注射抗原 口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫，而抑制全身免疫应答。 应用： 口服 自身碱性髓鞘蛋白(MBP)→缓解EAE 口服 热休克蛋白HSP65→诱导Treg细胞→ 治疗类风湿性关节炎(RA) 在器官移植前，静脉注射供者来源的血细胞，能在一定程度上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答，延长移植器官的存活。 建立免疫耐受 2.使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽 3.阻断共刺激信号 4.诱导免疫偏移 5. 骨髓和胸腺移植 供体骨髓细胞输注。 6.过继输入抑制性免疫细胞 体外扩增Treg,再输入到受者体内。输入耐受性DC、巨噬细胞或间充质干细胞。 APC T细胞 免疫原肽 拮抗肽 活化 阻断 TCR MHC 拮抗肽阻断抗原肽的活化信号 打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。 1.阻断免疫抑制分子 CTLA－4、PD－1等分子的封闭抗体。 2.激活共刺激信号 共刺激分子的激动性抗体 打破免疫耐受 3.减少Treg的数量或抑制Treg的功能。 利用抗CD25抗体，可以部分去除体内的Treg。 4.增强DC的功能 5.细胞因子及其抗体的合理使用 IFN－γ上调巨噬细胞及APC表达MHC－II类分子； IFN－γ本身及其诱导巨噬细胞产生的IL－12可促进Th1细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应Tc产生。 肿瘤细胞产生TGF-β,抑制免疫应答，利用抗TGF-β抗体。 晶体蛋白 屏障 血流 损伤（破坏）天然屏障（交感性眼炎） CD40L CD40 T细胞 HGG LPS B细胞 提供协同刺激信号 肿瘤细胞 B7 MHC I类分子 肿瘤细胞转染表达MHC I类分子和B7分子，以提供第1和第2信号 小 结 免疫耐受的