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化学药物制剂处方及工艺研究 申报资料技术要求及案例分析 李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所 一. 概 述 (一) 创新性化学药物药学研究与 技术评价的基本思路 药物研发过程中认知与确认 Phase IIb Phase III 耐受性 人体药动- 药效 有效性与安全性 剂量/暴露-响应 剂量调整 明确适应症 安全有效性 Phase I Phase IIa Pre-Clinical 有效性、毒性 药动-药效 注册 Phase IV 相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用 对药物amp;疾病模型的信心 不确定性 Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-32 发现与认知 认知与确认 高风险 想法 药物 11 - 15 Years 发现 探索研究 充分研究 I期 0 15 5 10 II期 III期 长周期 新药平均研发时间升至14年 Development Time(Years) TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL 高投资 5000个化合物中只有一个被批准为新的药物 开发???个新药的费用大大增加 被筛选的化合物 研制/临床前研究 5-6 1-2 1-2 I期临床试验 II 期 III 期 注册 总计 3 1-2 11-15 5,000-10,000 5 1 138 318 802 1975 1987 2000 药物研发时间 每个处方药的花费 （百万美元） 资料来源：PhRMA 年报2003 年 系统复杂 新药研发竞争激烈，研发投入不断增加 极低的临床前成功率（5个/5000-10000个） 极低的药品上市率（1个/5000-10000个） 从研发到上市约需 11-15年的时间 每个药品的平均研发费用约 8亿美元 药品研发所面临的上市审查愈加严厉 每10个上市的药物，只有3个能够赢利 大量专利药到期的压力 仿制药和创新药药学研究特点比较 药学是“支持性研究” 药学是“关键性研究” 风险在于安全、有效 风险在于质量 研究周期长 研究周期短 目标的不确定性 化合物、剂型明确 创新药 仿制药 创新药与仿制药药学评价的 主要关注点 主要在临床前完成→分阶段完成 评价阶段 较单一的药学评价→多专业综合评价 评价思路 终点评价→过程评价 评价策略 上市质量控制→阶段性质量控制 评价目的 仿制→创新 仿制药药学研究特点分析 仿制药研发总体假设--- 研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础 对于仿制药, 药学研究是关键性研究 制备出相同结构的化合物 保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当 临床研究的验证性地位 例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限 仿制药的研发风险主要来自药学研究 药学研究成功与否决定研发的成功与否 仿制药药学研究的特点 针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成 仿制药药学评价的特点 在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价 创新药药学研究特点分析 创新药的研发思路--- 假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。 临床研究是创新药研发的“核心” 创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因 临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据 药学研究的目标 最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性 在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？ 对于创新药, 药学研究是支持性研究 创新药物研究特点之一:不确定性 (一) 化合物的性质 需进行大量的探索和研究工作 实例1.提高血浆中稳定性 实例2. 增加离解基团-水溶性 -口服吸收-有效性 实例3. 增加助溶基团 实例4. 延长半衰期 目标特征(TPP) 化合物特征 临床前数据 时间 “桥接” -体外数据 动物模型 I期临床剂型 提高生物利用度 优化稳定性 采用新的II期临床剂型 不改变II期临床剂型 “桥接” -体外数据 -人体PK研究 最终剂量amp;T