必存的临床应用与研究胡学强.ppt

必存的临床应用与研究 中山大学附属第三医院神经病学科 胡学强 神经保护治疗 临床神经病学治疗的一个变革性概念。 强调“早期”与“保护”两方面的意义。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究，但由于治疗时间窗过短而受限，仅较少患者能接受该疗法。 近年来更多学者把希望寄托在不同机制神经能保护剂的应用及开发上。 神经元保护剂 系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。 缺血性神经元保护剂 缺血所致的神经元损伤和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制制剂亦称神经元保护剂。 缺血半暗带 可定义为存在于脑梗死周围、功能受损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血脑组织。 半暗带是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。 脑缺血半暗带(ischemic penumbra) 神经保护治疗的主要目标及时机 脑缺血性病变的超早期(1-6h)病变区脑组织常无明显改变，可见部分血管内皮细胞、神经细胞和星形胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化。病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带(ischemic penumbra) 组成。 中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡； 缺血半暗带内因仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复，损伤仍为可逆的，脑代谢障碍可得以恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。 脑血流量低 缺血性神经元损伤 能量衰竭 神经递质变化， 兴奋性氨基酸(EAA)释放增加， 细胞内钙失稳态， 自由基生成多, 细胞酸中毒、水肿、 凋亡基因激活等 神经保护剂干预 阻断缺血瀑布 保护缺血损伤仍有活力的神经元 阻断细胞坏死不同环节 延长脑细胞耐受缺血时间 延长治疗时窗 逆转半暗区 减少梗死容积 常用的神经保护剂及可能的治疗时间窗 不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高临床疗效。 各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其确切疗效有待进一步证实。 各种神经保护剂。 依达拉奉（必存） 新型的自由基消除剂，在日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治疗，三期临床实验显示有效。 依达拉奉：25年 基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用，对酮-烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了新型自由基清楚剂依达拉奉(三菱化学) 从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程 (浅野孝雄) 必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液 必存自2004年初上市后，到目前已累计使用患者22万人，使大多数患者获益 必存的临床疗效和安全性已深受广大临床医生信赖，被认为目前临床有效的神经保护剂 必存的分子特性 分子量小，只有174.2 脂溶性，易透过血脑屏障 酚类物质，具有很强的还原性 必存的药代动力学 静脉滴注30分钟，10分钟后达到血药浓度峰值 半衰期2.3小时，没有蓄积性 能充分透过血脑屏障。动物试验中，血脑屏障的透过率即浓度比率为60％ 40分钟达峰，清除半衰期2.3小时，体内无蓄积 Cmax(ng/ml) 888?171 1041 ?106 T1/2?(hr) 0.27 ? 0.11 0.17 ? 0.03 T1/2 ? (hr) 2.27 ? 0.80 1.84 ? 0.17 穿透血脑屏障 依达拉奉清除自由基和抑制过氧化 抑制水杨酸和· OH反应生成2,3-DHBA* 抑制· OH所致的亚油酸的过氧化 抑制大鼠脑浆在37℃孵化30分钟后所产生脂质过氧化 依达拉奉对大鼠缺血半暗带· OH浓度和梗死面积的影响 必存－－疗效评价 神经功能缺损 (ESS)和日常生活能力缺陷(ADL) 评分，按照增分率*把疗效分为4级： 基本痊愈： 增分率 86-100% 显著进步： 增分率 46-85% 进步： 增分率 16-45% 无效： 增分率 16% 有效率：以基本痊愈和显著进步作为有效 神经功能缺损ESS评分 治疗组患者，接受依达拉奉治疗以后， 自治疗第7天起，神经功能评分即优于对照组，并达到统计学差异； 随时间的延长，两组之间差异显著增加。 日常生活活动能力ADL评分 从ADL的变化观察，治疗组与对照组从第7天起即有差异(P=0.0001),并随时间延长而差异逐步明显，至第21天时P=0.0000，第90天同样有极显著差异； 依达拉奉治疗急性脑梗塞，不仅可以改善急性期临床效果，而且还能改善90天的远期日常生活能力。 按改善率计算，亦可见从第7天起，ADL有效改善率达显著差异(P=0.0333)，第90天的有效率两组差异极其显著(P=0.0001)