第十一章阿片样镇痛药 ppt课件.ppt

氨基酮类 仅保留A环，D环依靠分子内相互作用维持类似构象 μ激动剂，成瘾慢 代谢产物有活性，作用时间长 可用于替代疗法戒毒 美沙酮 methadone P249 美沙酮的代谢 美沙醇、去甲美沙醇、二去甲美沙醇都有活性 作用时间长 与肝药酶抑制剂合用有蓄积毒性 其他合成镇痛药 环己烷衍生物 手性药物，临床使用消旋体 (+)弱μ激动作用，中枢镇痛，无成瘾性 (-)去甲肾上腺素重摄取抑制剂，肾上腺素能α2激动剂 协同镇痛作用 曲马多 tramadol P250 其他合成镇痛药 吗啡的AB环类似物 氨基四氢萘结构母核 μ部分激动，δ激动， κ作用很少 地佐辛 dezocine P251 药物设计中的减法 吗啡由5个环稠合，维持一个刚性的T型构象 吗啡喃、苯吗喃、哌啶类、氨基酮类结构中保留的环都尽可能维持了吗啡结构中类似的构象 小的结构较容易控制其药动特性 内源性阿片样肽 1973年确证阿片受体 1975年找到脑啡肽enkephalin Leu-enkephalin YGGFL-OH Met-enkephalin YGGFM-OH 之后发现内啡肽endorphin和强啡肽dynorphin 阿片样模体opioid motif： YGGFX, X=L,M Metkefamide Tyr-D-Ala-Gly-Phe-me-Met-NH2 阿片受体模型 阿片受体模型 Met-enkephalin Morphine 共有结构 A环：平坦芳环（Tyr） D环：垂直于芳香环——突出区域（Gly-Gly） D环：哌啶环的N——可以形成阳离子（N末端阳离子） 药效团：P585最后一句 与特定生理活性相关的，物理化学特性，及在空间中的分布 三点学说 平坦芳环——平坦疏水区 哌啶环与苯环以直立键相连——凹槽 哌啶环上的N碱性中心——负电荷口袋 平坦疏水区 凹槽 负电荷口袋 扩展的五点学说 苯乙基吗啡（P241上一）、非那佐辛（P243下二）17-N取代苯乙基后对活性有提升，较小的取代基反而是μ 拮抗剂 opioid motif中包含Y、F两个芳香残基 扩展的五点学说（P254 图11-8） 总结： 阿片样镇痛药的构效关系 一个芳香性结构的疏水性平面； 一个叔胺氮原子的碱性中心； 连接它们两个的乙基链部分突出于环平面的前方。 结构母核 芳环和碱性N原子是μ激动剂的必要结构部分； 3-酚羟基使活性显著增强； 叔胺结构对镇痛作用是必需的； N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响 总结：阿片样镇痛药 常用的μ激动剂 Opioid agonists 吗啡、哌替定、美沙酮、舒芬太尼 常用的μ拮抗剂 Opioid antagonists 纳络酮、纳曲酮、烯丙吗啡 17-N有3-5个C取代则为拮抗剂 常用的混合激动拮抗剂 Opioid agonists/ antagonists 喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡（P241 下二） κ激动剂μ拮抗剂 扩展：中枢镇痛药的研究方向 高选择性的阿片受体激动剂 κ 受体高选择性激动剂 μ1受体高选择性激动剂 阿片受体亚型的研究 新靶点 本章重点 半合成镇痛药的构效关系要点（一种代表药物的名称），先导化合物发现的途径 掌握重点药：吗啡、哌替啶、喷他左辛、美沙酮、曲马朵 阿片样镇痛药的构效关系（结构特点、药效团、受体模型） 常用的代表药物名称及分类：μ受体激动剂Opioid agonists（见2，麻醉）， μ受体拮抗剂Opioid antagonists （纳曲酮、纳诺酮，解毒、戒毒〕， ?受体激动剂及阿片激动/拮抗剂Opioid agonists/ antagonists （喷他左辛、丁丙诺啡） 第十一章 阿片样镇痛药 Opioid Analgesics 概论 定义：作用于中枢神经系统，与阿片受体结合，选择性抑制痛觉 P235，第二段 缺点： 中枢抑制 耐药性 成瘾性 戒断反应 治疗：三阶梯疼痛治疗 管理：《麻醉药品管理办法》123种-90种与吗啡有关 镇痛的机制 解热镇痛药NSAIDs(十二章)：减少炎性反应 局麻药(十五章)：阻断疼痛传导 阿片样镇痛药：作用于中枢阿片受体 解热镇痛药与阿片样镇痛药的区别 阿片受体 分布广泛 脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区有分布（SG细胞） 脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 ：痛觉信号整合 边缘系统及蓝斑核 ：情绪及精神活动 中脑盖前核、延脑孤束核：呼吸、咳嗽、缩瞳 脑干极后区、迷走神经背核：恶心、呕吐 阿片受体 中枢的三种亚型 μ激动剂：成瘾性高 κ激动剂：成瘾性低 δ激动剂：内源肽，成药性低 分类 天然产物来源：吗啡 半合成：以蒂巴因(P242 上一)为起始物 合成 内源性肽类 阿片 罂粟蒴果浆液中的生物碱 25种生物碱 吗啡20%可待