化学物致突变致癌变及致畸作用.pptxVIP

环境化学诱变剂的分类;毒作用效应谱;;研究发展;（一）诱发突变的类型 基因突变、染色体畸变、染色体分离异常 1、基因突变（ gene mutation，点突变） （1）碱基替换（Base-pair substitution)：碱基配对性能的改变或脱落引起的突变。 碱基：腺嘌呤（A, Adenine) 鸟嘌呤（G, Guanine) 胞嘧啶（C, Cytosine) 胸腺嘧啶（T, Thymine) A-T; G-C, 三个碱基对构成一个密码子。 引起碱基置换的方式： 类碱基的引入： 正常碱基对的化学改变； 化学物与碱基结合 碱基对的自发突变;A;HNO2和NH2OH引起正常碱基对的化学改变;（2）移码： DNA中增加或减少一对或几对不等于3的倍数的碱基对导致的突变。 化学物：氮蒽（杀菌剂）、二氨基丫啶 （3）DNA大段损伤 DNA链大段缺少或插入。 DNA链断裂后修复错误； 减数分裂过程中错误连接。 2、染色体畸变(chromosome mutation )： 染色??结构异常：染色体或染色单体断裂或错误修复。 ;;3、染色体分离异常 不同物种动物的染色体数目;;1、复制前修复 光复活： 最常见的紫外线对DNA的损伤：相邻2个胸腺嘧啶形成二聚体。 修复：在长波紫外线或短波可见光诱导下，光裂合酶可催化嘧啶二聚体进行单体化。在人类未得到充分证明。 “适应性”反应 低剂量烷化剂可诱导一种专一蛋白质（酶）的合成，这种酶称为烷基转移酶或烷基受体蛋白。 可将结合到碱基上（鸟嘌呤）的烷基转移到酶本身的半光氨酸-SH基上，恢复嘌呤本身的结构。 多种细胞中存在。 ;切除修复 多步骤修复过程。在多种酶的作用下，将受损伤的碱基或异常核苷酸切除。 包括损伤部位识别外切酶、内切酶、连接酶等。 能修复UV、加合等多种形式的DNA损伤。 2、复制过程中的修复 损伤保留至复制时修复，容易发生错误。有些损伤保留至复制时才得以修复。 3‘-5’外切核酸酶，具有校正读码功能，修复复制过程中的错误。 3、复制后修复（SOS修复) 仅限于原核生物。;（三）致突变作用的不良后果;化学因素 物理因素 生物因素;;;第二类，对人类很可能或可能是致癌物： A组：对人类很可能是致癌物(即对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分)； B组：对人类可能是致癌物(即对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分)。 第三类，现有证据末能对人类致癌性进行分级评价。 第四类，对人类很可能是非致癌物。 ;2、 按作用方式分类 （1）直接致癌物：化学物本身直接致癌，一般是烷化剂。 （2 ）间接致癌物（前致癌物）：本身不直接致癌，代谢产物致癌。大多数致癌物为间接致癌物。 前致癌物：经代谢活化后才具有致癌活性的致癌物 近致癌物：活化过程中接近致癌物的中间产物。 终致癌物：经代谢转化最后产生的代谢产物;3、按作用机理分类 （1） 遗传毒性致癌物：主要由亲电子的致癌物组成，与DNA产生相互化学作用； （2）非遗传毒性致癌物：没有与遗传物质相互作用的证据，从其它生物学效应揭示作为致病性的证据。这类物质中很多能增加DNA合成、有丝分裂和细胞复制。 ; 美国各种因素引起癌症死亡所占的比例（Doll Peto，1981);化学致癌研究的重要历史事件（1）;化学致癌研究的重要历史事件（2）;（二）化学物致癌作用机理 两大学派： ①基因外机理学派/遗传外机制学派： 认为正常细胞恶性变时细胞DNA的一级结构即基因本身并没有发生改变，而是基因表达的调控失常，从而出现了异常的表型(恶性变细胞)。 ;致癌作用外遗传机制的主要证据;常见动物非遗传毒性化学致癌物;;;癌基因(oncogene) 能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用.细胞原癌基因 本身是正常的细胞基因，是一类调控细胞生长分化的基因组，在进化过程中，通常处于静止状态，在化学致癌物、某些物理因素和生物因素的作用下被激活而进行表达，促进细胞分裂增殖，引起细胞转化，最终形成肿瘤。 ;原癌基因的功能分类（1）;原癌基因的功能分类（2）;原癌基因的功能分类（3）;抑癌基因(tumor suppressor gene);已知的和候选的抑癌基因（1）;已知的和候选的抑癌基因（2）