酶促化学法分解核苷类药物衍生物及其高分子前药.pdfVIP

1lI 摘要 酶促合成方法具有选择性高、反应条件温和等优点，使其在药物及其衍生物 的合成中己受到越来越多的关注，具有很好的应用前景。本论文发展了非水介质 中酶促选择性合成核苷类药物衍生物的方法。 本文发展了非水介质中含多羟基核苷类药物衍生物的酶促选择性合成方法。 研究了2’．脱氧．5．氟尿苷、5．氟尿苷、5．氟胞苷和5’．脱氧．5．氟尿苷四种核苷类药 物分别与四种具有不同链长的二酸二乙烯酯(C4，C6，C9，C10)的酶促反应， 合成了新型的可聚合药物衍生物：同时考察酶源、反应介质、溶剂含水量、反应 时间等各种因素对酶促酯交换反应产率和选择性的影响。反应具有条件温和、选 择性高、产率好等特点。 论文研究了2’．脱氧．5．氟尿苷(FUDR)可聚合衍生物的可控制选择性合成。 二乙烯酯的反应，选择性地发生在FUDR糖环的伯羟基位置；在THF中通过PSL．C 催化的FUDR与二酸二乙烯酯的反应，可以得到仲羟基酰化的产物。即通过使用 不同的酶实现了在FUDR的不同位置发生反应的选择性控制。5．氟尿苷、5．氟胞 苷伯羟基的选择性酰化也成功地实现，选用的酶为CAL．B，溶剂为THF。本文也 对5．氟胞苷和5’．脱氧．5一氟尿苷(DFUR)的两仲羟基的选择性进行了详细地研究， 但由于两个仲羟基的化学环境太相似，选择性不太理想。 论文对核苷乙烯酯化合物进一步酶促衍生化，合成了一系列核苷类药物一糖 类复合物。在吡啶中，用Subtilisin催化核苷乙烯酯衍生物和糖类(葡萄糖、甘露 糖、半乳糖)的反应，选择性酰化糖类的特定羟基。其中药物一半乳糖复合物是 潜在的靶向性药物。 论文在合成可聚合单体基础上，主要采用AIBN作为引发剂，DMF为反应溶 剂合成了6种核苷乙烯酯衍生物的均聚物。此外，通过酶促方法合成了核苷药物 一PEG复合物。 关键词：酶促合成，药物衍生化，选择性，高分子前药，非水介质 Abstract methodsall roleinthe of Enzymaticplay important synthesispharmaceutical andtheir to compounds derivativesdue their mildreaction hi曲selectiV竹and conditions．Inthis ofnucleosidederivatives thesis，selectiveenzymaticsynthesis drug was developed． Theselective ofsomenucleosidederivatives enzymaticsynthesis containing in mediaWas multi—hydroxylnon-aqueous and werechosenas 5-fluorouridine，5-fluorocytidine5-deoxy一5-fluorouridine withdifferentofcarbonchainwereusedas substrates．Divinyldicarboxylates length estersderivativesof were acyldonor．Polymerizable vinyl drugs selectivelyprepared in and influence goodyieldsselectivitythroughenzymati