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白细胞介素-6及其受体与食管癌关系研究进展 　　【关键词】 白细胞介素-6；白细胞介素-6受体；食管癌 　　文章编号：1003-1383(2007)02-0199-03中图分类号：R 735.1文献标识码：A 　　白细胞介素-6（IL-6）的研究始于上世纪80年代初，曾经被命名为β2-干扰素（IFN-β2）［1］、杂交瘤/浆细胞瘤生长因子（HPGF）、B细胞分化因子（BCDF）、B细胞刺激因子-2（BSF-2）、溶细胞性T细胞分化因子（TCDF）、26 KDa诱导蛋白和肝细胞刺激因子（HSF）等［2］。从发现至今国内外学者对其结构、生物学特性、作用机制及临床应用等做了大量研究，进一步对这些物质的纯化鉴定和基因结构分析，已证实为同一种蛋白体，现统称为IL-6［3］。由于IL-6所具有的广泛的生物学活性和潜在的临床应用前景，受到广泛关注，现综述IL-6及其受体与食管癌关系的研究进展。 　　 　　IL-6及其受体的结构特点 　　IL-6分子量为21―26 KD，由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟的IL-6是一种由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。人IL-6基因与小鼠之间同源性为65%，人IL-6基因定位于第7号染色体短臂21区（7p21），全长5 kb，含5个外显子和4个内含子，启动子区含有多个不同的调控元件，包括核转录因子-κB（NF-kB）、核转录因子-IL-6 （NF-IL-6）、糖皮质激素、性激素等。后两种调控元件可抑制启动子区活性，但糖皮质激素与性激素不能直接与IL-6基因结合，而是通过形成的受体-配体复合物与核转录因子-IL-6、核转录因子-кB结合后，抑制IL-6基因启动子区活性。在除淋巴细胞以外的细胞中，IL-1、TNF可通过核转录因子-кB诱导IL-6基因表达。该基因有3个转录起始位点（ATG）和3个TATA样序列（TATA盒），ATG上游300 bp左右的5′端非编码区包含了绝大部分IL-6基因表达的调控序列如NF-kB、NF-IL-6结合位点等，这些位点与相应的核转录因子结合后，可调节基因表达。从人T细胞株克隆的IL-6cDNA约1000―1100 bp，含一个开放阅读框架，从起始密码ATG到终止密码TAG，共有211个三联体密码子，可编码完整的IL-6蛋白。IL-6型细胞因子的受体分两种：一种是非信号α受体，包括IL-6Rα、IL-11Rα、CNTFRα、CT-1Rα（R代表受体）。一种是信号转导受体，包括gp130、LIFR、OSMR。IL-6细胞因??必须与各自特异的受体结合后再与gp130结合，而后gp130分别与gp130或LIFR或OSMR同源/异源二聚化后促进信号转导，可激活JAK-STAT（信号转导和转录激活因子）或rasMAPK(有丝分裂原活化蛋白激酶)等信号通路［4］。sIL-6R即可溶性IL-6R。膜IL-6受体（IL-6R）由二条链即80 KDа的糖蛋白（IL-6αR）和130 KDа的糖蛋白（IL-6βR）组成。膜IL-6αR裂解产生循环的55 KDа即为可溶性IL-6R（sIL-6R）。IL-6Rα和gp130均含有膜结合型和可溶型两种蛋白，因此IL-6可溶型的IL-6Rα复合物可随血循环到达全身各处与表达gp130的细胞结合。 　　 　　IL-6及其受体的生物学活性 　　IL-6是由单核细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和其他细胞对IL-1和少量TNF-α起反应时全成的多效性细胞因子［5］。早期研究表明IL-6与其受体（IL-6R）结合后，识别信号转导成分gp130，三者合成有生物活性的复合体，激活细胞内多种激酶，导致蛋白磷酸化和基因表达，发挥生物活性作用［6―8］：①促进B细胞增殖分化和分泌抗体：高分泌的IL-6能显著地提高淋巴细胞增殖反应，诱导B细胞增殖、分化并促进其产生、分泌抗体；IL-6参与IL-4介导的IgE的合成，增强特异性的B细胞自发地合成IgE，这可能与变态反应或各种自身免疫性疾病及某些肿瘤的发生有一定关系。②促进T细胞增殖和细胞毒T细胞分化：在IL-2存在条件下，可促进成熟和未成熟T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），促进T细胞增殖和细胞毒T细胞分化，但IL-1、IL-6、IFN-r联合作用阻断肾上腺糖皮质激素对T细胞增殖的抑制作用。③诱导肝细胞合成急性期蛋白：IL-6可促成纤维细胞增殖，对肝细胞或贮脂细胞，发挥丝裂原作用；对肝细胞产生急性期蛋白也有很强的诱导作用。④作为内源性致热原参与炎症反应：IL-6可诱导炎症反应，引起机体发热、白细胞增多、血管通透性增高。⑤促进凝血、造血系统具有广泛效应：IL-6能激活造血细胞，促进造血细胞增殖、分化；刺激巨核细胞和多能干细胞及造血干细胞增殖，促进血管内