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COX-1与血管疾病发生 　　【摘要】 花生四烯酸的代谢中存在一种起关键作用的酶-环氧化酶,它存在两种亚型:COX-1和COX-2,这两种亚型的生物学作用存在差异。研究发现血管内皮细胞通过产生内皮源性收缩因子(EDCFs)引起内皮依赖性收缩,引起内皮依赖性收缩的主要物质是COX-1催化生成的前列腺素类物质,它们通过激活血管平滑肌细胞上的血栓素-前列腺素(TP)受体来启动血管收缩过程,所以COX-1在此过程中起着主导作用。衰老、高血压、糖尿病都可以促进内皮依赖性收缩,这一促进作用可以引起血管内皮功能障碍,造成血管疾病。 　　【关键词】环氧化酶(COX);内皮依赖性收缩;内皮源性收缩因子(EDCFs);血栓素-前列腺素(TP)受体;血管疾病 　　 　　作者单位:230032合肥,安徽医科大学第一临床学院临床医学专业2006级(俞戈); 　　安徽医科大学基础医学院微生物学教研室(冯晓亮) 　　 　　自从在花生四烯酸代谢中发现其关键作用的环氧化物酶(COX)以来,血管生物学家一直面临着对这个系统的双重性认识问题。起初对COX生物学作用的认识简单而片面,认为COX-1是好的构型,而COX-2似乎主要是一个参与炎症反应的不利于机体的诱导酶[1]。随着研究的深入,发现从心血管疾病的角度来看,COX-2发挥保护作用,而内皮细胞中COX-1在血管功能障碍中起潜在的促进作用[1,2]。原有观念的革命性转变源于对内皮源性舒张因子(NO)和内皮源性收缩因子(EDCFs)的发现,这两大类因子相互拮抗、相互抑制。当EDCFs的作用相对增强时,内皮依赖性收缩得以启动,引起内皮功能障碍,最终导致动脉粥样硬化和冠状动脉疾病等血管疾病的发生。已经有许多科学研究证实了COX-1在内皮依赖性收缩这一过程中起着主导作用。 　　1 EDCFs的来源 　　内皮依赖性收缩可以被非选择性COX抑制剂所阻止,这个现象提示这种酶所起的关键作用[1]。在对动脉自发性高血压大鼠(SHR)使用COX-1和COX-2选择性抑制剂的研究表明,酶的构型在内皮依赖性收缩中起关键作用。相对于正常血压大鼠(WKYs)的血管而言,SHR的血管内皮细胞上COX-1的表达和分布增加。在野生性小鼠的主动脉上,内皮依赖性收缩也可被乙酰胆碱和钙离子载体A23187所诱发,这些反应可以发生在COX-2基因敲除的小鼠中,而COX-1基因敲除的小???中却没有[3]。许多实验结果表明,COX-1是EDCFs的主要来源,之所以是主要来源而不是全部,是因为如果内皮源性COX-2被诱导,这一亚型生成的前列腺素类物质同样也能够引起内皮依赖性收缩,在仓鼠的主动脉中,COX-2可独自负责这种反应[1]。 　　2 EDCFs的本质 　　环氧化酶催化花生四烯酸转变为内过氧化物,该类物质可引起血管平滑肌的收缩。在内皮依赖性收缩过程中,大量内过氧化物得以释放,它们可被视为EDCFs[4]。可以被各自特异性的合酶催化生成前列环素、血栓素A2、前列腺素D2、前列腺素E2和/(或)前列腺素F2a[5]。相对于WKY的内皮细胞而言,SHR内皮上前列环素合成酶基因的表达更为丰富,同样,它的表达可以随着年龄的增长和血压的升高而增加。在乙酰胆碱的作用下,前列环素的释放远远大于其他前列腺素。动物研究发现,当WKY的年龄满15周或更大时,前列环素对主动脉的舒张能力消失,这可能是由于异丙肾上腺素对血管的舒张作用引起了TP受体的功能紊乱[3]。所以,内过氧化物还有前列环素在EDCF介导的反应中是主要的介导者,在特定的阶段,它不再引起血管平滑肌的松弛。此外,前列腺素E2和前列腺素F2a、A23817、内皮素-1、凝血酶、尼古丁、血栓素A2在内皮依赖性收缩中也起着微弱的促进作用。这些现象都不是绝对的,当前列环素合酶受抑制时,这些原本微弱的促进作用将增强;此外在仓鼠的主动脉发生内皮依赖性收缩时,血管中前列腺素F2a可能是主要的介导者[1]。 　　3 EDCFs释放的启动 　　研究发现,突发性伸展、经体液物质(乙酰胆碱或腺苷酸)或钙离子受体A23187的激活使得配体门控的Ca??2+通道和电压门控的Ca??2+通道均开放,继而诱发EDCFs的释放[1],并且内皮依赖性收缩伴随着内皮细胞内Ca??2+浓度的增加而发生,随Ca??2+浓度的降低而减弱[3]。在乙酰胆碱的作用下,SHR内皮细胞内Ca??2+浓度的升高程度比WKY的要大。所以内皮细胞内Ca??2+浓度的增加是内皮依赖性收缩发生的启动步骤。而且增加的Ca??2+浓度继而激活磷脂酶A2,开始花生四烯酸的转化代谢过程。 　　4 TP受体的核心作用 　　当使用TP受体拮抗剂时,绝大多数内皮依赖性收缩均消失了,所以TP受体在这个现象中起着不可或缺的作用。活体鉴定实验证实了,TP受体参