儿童实体瘤中mdrl基因与P基因的表达及关系.docxVIP

儿童实体瘤中mdrl基因与P53基因的表达及关系摘要:在儿童肿瘤的治疗中，化学治疗是主要手段之一，但肿瘤细胞的耐药性嘞是影响其疗效的主要障碍。砷mdrl基因/Pgp的过枋度表达与某些儿童实体瘤的闽耐药、较差的预后、化疗和汹病理分型相关，肿瘤细胞m鲁drl基因表达水平的检测咬，有较大的临床意义。P5镒3突变率。体外培养和基因呃转染研究表明P53基因对蝌mdrl启动子的调节作用，野生型P53能够抑制m漳drl基因转录，减小Pg嗡p生成，而突变型P53能刺激mdrl启动子，增强妈mdrl基因的表达。而在梯小儿实体瘤中，P53基因┖可能对mdrl基因也有调┻控作用。1．Mdrl基般因与儿童实体肿瘤的多药耐瘕药性在儿童肿瘤的治疗中稚，化学治疗是主要手段之一娶，但肿瘤细胞的耐药性是影亵响其疗效的主要障碍。肿瘤绺耐药性的特点是，耐药性瘤细胞可以对一些在结构和功胰能上迥然不同的药物产生耐糕受，即所谓多药耐药现象。瘕肿瘤细胞耐药可分为内在性疮耐药和获得性耐药两类。目鼓前，有近一半的儿童恶性实捂体瘤不能治愈，MDR是导刳致肿瘤化疗失败的重要原因邸。据美国癌症患者中，90幕%以上在不同程度上受到耐羧药的影响。近10年来，许崃多学者致力于肿瘤的多药耐呷药性研究，试图揭示MDR坑的本质和其作用机理，同时饷对MDR的逆转进行研究。ｃ1．1mDR表型与P-裢糖蛋白1968年，Keοssel等首先在啮齿类动物的细胞中发现MDR现象肘。1976年，Julia珲no和Ling的研究对秋怕水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢殆细胞时，发现其胞膜中有一稣个分子量约170kDa的糖蛋白与细胞膜的通透性有关，于是命名为P-糖蛋白疵。该蛋白的发现，首次解释が了产生MDR的分子机制。近来有关MDR细胞株研究♂结果揭示MDR细胞株常表搜现出复杂的多元化。表型归纳起来主要表现在：①增强对多种细胞毒药物耐受；②撤降低细胞内药物浓度；③过呛度表达170-180kD童a膜糖蛋白；④增加药物的鲸细胞外排能力；⑤协同细胞噫膜活性因子感受性；⑥耐药能力能被某些化学物质逆转．。与MDR有关的许多药绋物都是临床上常用的化疗剂拇，如阿霉素、长春新碱、长春花碱、VP-16、放线ヴ菌素D、丝裂霉素等。虽然筝MDR可由多种原因引起，雇如谷胱甘肽及相关酶的改变沆、拓扑异构酶Ⅱ的改变、D推NA损伤修复能力增强、多い药耐药相关蛋白表达增加、害蛋白激酶C的变化。但多方堤面研究证实，多药耐药基因及其产物Pgp的过度表达秀是其主要原因之一[1]。申1．2mdrl基因的结糸构和功能多药耐药基因mdrl定位于7号染色体的荛。对mdrl基因的全长c钙DNA序列分析表明，其编沓码蛋白有1280个氨基酸窖残基，分子量约140kD獗a;经翻译后修饰再加上约30kDa的糖链，即为分扬子量170kDa左右的P獬gp。氨基酸序列对比发现侍，Pgp属于ATP结合盒辔超家族成员，P-糖蛋白属芘于一种依赖ATP供能的转缟运蛋白，主要分布在细胞膜棹上。其功能涉及到转运细胞├中，其生存环境间的多种物质，如肽类、内源性激素、异生物，在某些生理情况下こ，还可以作为氯离子通道，魉转运氯离子。1．3md叩rl/Pgp在儿童肿瘤中婧的表达及作用OdaY[映2]用RT-PCR、No饕rthern吸印转移法和楝免疫组化技术检测了36例络儿童实体瘤，结果13例神皴经母细胞瘤中11例，11茵例肾母细胞瘤中7例，显示隽mdrl的PCR产物，Northern吸印转移法若分析显示，34例标本中1秒1例检出mdrl基因，免ェ疫组化结果显示36例标本亮中26例表达Pgp，统计繇分析示免疫组化检测与RT鞔-PCR检测结果呈显著性唿相关。ReGG[3]通过槽免疫组化和mRNA分析，彭21例肾母细胞瘤，结果普通型肾母细胞瘤mdrl和齑Pgp表达全部阴性，3例冗间变肾母细胞瘤有1例显示鬏mdrl和Pgp表达，同毓时体外细胞培养证实存在P舆gp表达和耐药性，研究者盍认为Pgp表达与肾母细胞容瘤的病理分型相关。Vol亓mM[4]用mRNA分析铯、PCR和免疫组化方法，嘎检测8例术前没有接受化疗肜肾母细胞瘤中的Pgp的表人达，结果全阴性，而术前接锹受化疗的23例肾母细胞瘤掀中，12例阳性，Pgp总祭的阳性率为%。研究者认为巡Pgp的表达与化疗有关。Serra-M[5]用免疫组化法检测105例原发和转移骨肉瘤，Pgp表达未率分别为23%和50%，认为Pgp过度表达与高的恻复发率和较差的预后显著相钚关，支持Pgp在抗药反应拱中的作用，还有报道一些小抵儿实体肿瘤如儿童肉瘤、神蛞经母细胞瘤、横纹肌肉瘤，涣均显示Pgp表达与差的预租后相关。研究结果表明，仕肿瘤细胞mdrl基因表达胨水平的检测，有较大的临床意义：①初治时mdrl基遑因表达的水平，能大致反映耍肿瘤对