[临床医学]细菌耐药与抗菌药物合理使用王新民修改稿1.pptVIP

细菌耐药与抗菌药物的 合理应用 王 新 民 1 2007年世界卫生报告：细菌耐药为威胁人类安全的严重公共卫生问题之一。 2011年WHO：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无药可用”。 2011年4月7日中国卫生部合理用药专家委员会发布倡议书 ：合理使用抗菌药物，有效遏制细菌耐药。 2 内 容 提 要 抗菌药物应用现状 细菌耐药性的产生 细菌耐药性的变迁 抗菌药物的合理应用 常见耐药细菌的防治建议 热点问题 3  一、抗菌药物应用现状 4 中国：18万吨/年，138克/人。10倍于美国。 抗菌药物使用率：56.93%（2002年；WHO调查，国际平均值约为30%）。 抗菌药物使用强度：76DDD/100人/天（2007年）。欧洲15个国家， 21DDD/100人/天（2002年）。 5 二、细菌耐药性的产生 6 细菌耐药的主要机制 灭活酶或钝化酶产生 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变；主动外排。 抗菌靶 位改变 天然耐药；其他 7 （一）灭活酶的产生 -内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶、 林可霉素、克林霉素乙酰化酶 8 -内酰胺酶：最主要的灭活酶 目前已发现300多种，ESBLs超过150种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁 9 -内酰胺酶的分子结构分类 10 -内酰胺酶的分类 Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211 11 临床关注的主要-内酰胺酶 超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶 ☆ 金属-内酰胺酶：广泛耐药 现代抗感染治疗中尚未突破 的难点。 12 由质粒介导的2be类-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19 超广谱-内酰胺酶extended-spectrum -lactamases, ESBLs 13 产ESBLs菌株的耐药特点 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS） 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效 14 AmpC 酶 特点（1） 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC β-内酰胺酶的突变株 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂 15 AmpC 酶 特点（2） 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用 16 产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重 产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍 产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高 死亡率% 15% 32% P=0.03 非耐药菌 产AmpC酶耐药菌 Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590 17 产 ESBL 与 AmpC 的差别 ESBL AmpC 耐药谱 多重 多重 对三代头孢 多耐药 耐药 头孢吡肟 多敏感 敏感 哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药 氧哌/三唑 大多敏感 耐药 头霉菌素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感 18 （二）孔蛋白改变、主动外排 1. 孔蛋白改变、渗透障碍 耐药：低水平 浓度梯度 持续渗入 最终达到有效浓度 铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、不动杆菌等。 2. 主动外排 耐药：多重耐药 同时产生多种结构无关的抗感染药物耐药，甚至对消毒剂、去垢剂也耐药 铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、其他肠道阴性菌 19 （三）抗菌靶位改变：获得性 甲氧西林耐药葡萄球菌MRS