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幽门螺杆菌致病机制研究进展 　　印亦萍 综述 张尤历 审校 　　文章编号：1009-5519（2007）07-1001-03 中图分类号：R37 文献标识码：A 　　幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）是定植在人胃黏膜上的革兰阴性的微需氧致病菌。流行病学研究显示，全世界约有50%的人存在Hp的感染，它与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关样淋巴组织淋巴瘤以及胃腺癌等疾病有关联，其可能的致病机制如下。 　　 　　1 Hp毒力因子的致病性 　　 　　1．1 Hp菌属的cag致病岛（cag pathogenicity island，cagPAI）：Hp菌属可以划分为两类：包含cag致病岛的毒性型以及没有cag致病岛的毒力较轻型。cag致病岛是大约40kb的DNA片段，cagPAI能通过一个RasRafMekErkNF-B的信号通路刺激IL-8的表达，从而促进中性粒细胞的趋化和活化[1]。cagPAI能重塑细胞表面和基架的形成，促使宿主大小为145kD的蛋白发生酪氨酸磷酸化，活化转录因子AP-1，以及通过ERK/MAPK级联来促进原癌基因c-fos和c-jun的表达。有研究发现cagPAI阳性的Hp菌株会促进上皮细胞的繁殖，加快AGS细胞周期从G1向G2/M期转换，抑制肿瘤细胞的凋亡[2]。cag致病岛包括31个基因，其中有6个被公认为Ⅳ型分泌系统所编码，cagA正是其中的一个基因。 　　1．2 CagA的致病机制：细胞毒素相关蛋白（ cytotoxin-associated protein,CagA）根据酪氨酸磷酸化作用位点的差异可分为两型，一是只有两个酪氨酸磷酸化作用位点的短“西方”形式，另一个是有两个以上酪氨酸磷酸化作用位点的较长的“东亚”形式。后者比前者磷酸化程度强，致细胞发生“蜂鸟”表型改变的作用更强。CagA通过IV型分泌系统进入胃上皮细胞，在Src家族酪氨酸磷酸酶作用下，在靶细胞内CagA蛋白的羧基末端谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸（EPIYA）序列重复部位发生酪氨酸磷酸化（CagAP-tyr），而CagAP-tyr可进一步激活靶细胞内相关的信号传导通路，引起宿主细胞的多重改变[3]。Hp效应蛋白CagA在胞内促进细胞过程，促进有丝分裂反应，Hp感染的胃上皮细胞的有丝分裂反应的激活提示CagA与肿瘤进程有关。研究显示CagA阳性的Hp菌属的病人得胃癌的危险性明显比CagA阴性Hp的要高。 它在Hp所诱导的细胞骨架重构和细胞扩散中起重要作用[4]。 　　 　　2 Hp与SHP-2之间的相互作用 　　 　　2.1 SHP-2概述：SHP-2是含有2个SH2区域的蛋白酪氨酸磷酸酶，一个是接触反应区域，一个是含有两个酪氨酰磷酸化位点的C-末端区域。SHP-2可影响各种信号传导通路如激活RhoA、MAPK、ErK和Ras通道及细胞的黏附和移行等过程 [5]。现被认为是致癌蛋白的磷酸酶。 　　2.2 SHP-2与CagA：CagA的形态学活性依赖于ERK/MAPK的活化，而SHP-2参与调节ERK/MAPK的活化[6]。有研究显示CagAP-tyr可与SHP-2结合形成CagA-P-SHP-2蛋白复合物，并激活SHP-2的磷酸酶活性。CagA-P-SHP-2蛋白复合物形成后，SHP-2的活性被催化，诱导与细胞动力增强相关的形态学改变，并干扰细胞内信号传导，而CagA则破坏顶点联接复合体，顶点联接复合体所调控的细胞间的接触及上皮结构完整性维持也随之破坏。CagA的这些活性特点可能共同引起细胞功能紊乱而促进参与恶型转化的多重遗传改变的积聚[7]。CagA-P-SHP-2蛋白复合物可能诱导胃上皮细胞的异常增殖和运动，最终导致胃的萎缩和胃癌[8]。 　　2.3 SHP-2与RhoA：Schoenwaelder等研究发现扰乱SHP-2的活性会导致活性RhoA的升高，SHP-2作为RhoA的上游而调控其活性并控制细胞运动[9]。有研究报道，SHP-2可抑制RhoA的活性，SHP-2通过调节FAK磷酸化来作用于整合素的信号传导，SHP-2可能通过激活Rho-GAP或使失活来抑制RhoA活性[10]。 　　 　　3 Hp与RhoA之间的相互作用 　　 　　3.1 Rho族概述：Rho族是由Rho,Rac，Cdc42所组成。它们最先是在探寻Rac原癌蛋白的同源蛋白时被发现的。Cdc42诱导来自丝状伪足核心的平行肌丝的紧束形成，Rac引起肌动蛋白肌丝的网状物形成，而Rho刺激肌动蛋白肌束构成应激纤维。 　　3.2 RhoA的生物学特性：RhoA是与Ras同族的小GTP酶的一员，这类蛋白通过水解GTP到GDP而在活性形式（GTP结合形式）与失活形式（GDP结合形式）间循环。Rho两种形